Neue Zielkrankheiten

Vor diesem Hintergrund wurde die S2k-Leitlinie „Neugeborenenscreening auf angeborene Stoffwechselstörungen, Endokrinopathien und Mukoviszidose“ Anfang des Jahres überarbeitet und ergänzt [1]. Diese enthält neben einer allgemeinen Einführung einschließlich rechtlicher Grundlagen und praktischer Hinweise zur Probennahme jeweils eine kurze Beschreibung der aktuellen Zielkrankheiten. 

Da es sich hierbei um seltene Erkrankungen handelt, ist insbesondere auch die Einschätzung der klinischen Wertigkeit für die schnelle Orientierung hilfreich. Die konkreten Empfehlungen bezüglich der einzuhaltenden Fristen reichen von unverzüglicher Einweisung – möglichst in ein pädiatrisches Stoffwechselzentrum (z. B. bei LCHAD-Mangel) – über Vorstellung am nächsten Werktag (z. B. Hypothyreose) bis zu Abklärung erst ab dem 14. Lebenstag (bei Mukoviszidose). Auch kurze Hinweise zur diagnostischen Abklärung auffälliger Screeningbefunde (Konfirmationsdiagnostik) bzw. Therapie werden gegeben. Eine detailliertere Darstellung der Konfirmationsdiagnostik findet sich in der S1-Leitlinie „Konfirmationsdiagnostik bei Verdacht auf angeborene Stoffwechselerkrankun-gen aus dem Neugeborenenscreening“, die derzeit ebenfalls überarbeitet wird [2].

Tyrosinämie Typ I

Bei der Tyrosinämie Typ I handelt es sich um eine angeborene Abbaustörung der Aminosäure Tyrosin. Der Erbgang ist autosomal-rezessiv, die Prävalenz wird mit ca. 1 : 135.000 geschätzt [1]. Durch Mutationen im FAH-Gen kommt es zu einem Mangel des Enzyms Fumaryl-Acetoacetat-Hydrolase (FAH) mit konse-kutiver Akkumulation zytotoxischer Metaboliten wie Maleyl- und Fumaryl-Acetoacetat, die eine schwere Schädigung der Leber und der Nieren verursachen können. Der klinische Verlauf ist variabel: Bei den schweren neonatalen Formen fallen ungescreente Kinder bereits in den ersten Lebensmonaten durch eine Hepatopathie mit Leberinsuffizienz (typischerweise Koagulopathie) auf, subakute Formen imponieren ab etwa dem sechsten Lebensmonat durch Gedeihstörun-gen, Hepatosplenomegalie, Nephropathie und hypophosphatämische Rachitis. Porphyrieartige neurologische Krisen können im weiteren Verlauf komplizierend auftreten [3]. 

Der laborchemische Leitparameter ist eine erhöhte Konzentration von Succin-ylaceton, das sich als Folgeprodukt im Blut anhäuft; die direkte Bestimmung des Tyrosins ist für die Diagnose zu wenig sensitiv. Bei positivem Ergebnis des Screenings liegt eine klinische Notfallsituation vor, die die klinische Vorstellung innerhalb von 24 Stunden in einem pädiatrischen Stoffwechselzentrum er-fordert. Die Konfirmationsdiagnostik umfasst die Bestimmung von Succin-ylaceton in Blut und Urin, die Bestimmung der FAH-Aktivität in Fibroblasten sowie die molekulargenetische Untersuchung des FAH-Gens. Die Therapie besteht in einer Phenylalanin- und Tyrosin-armen Diät sowie der Gabe von NTBC (Nitisinon), das die Umwandlung von Tyrosin zu den toxischen Metaboliten Maleyl- und Fumaryl-Acetoacetat hemmt [1, 2].

SCID

Primäre Immundefekte (PID) sind eine heterogene Gruppe angeborener Defekte des Immunsystems. Derzeit kennt man mehr als 300 –  zumeist molekular-genetische – Defekte, die von der International Union of Immunological Societies (IUIS) in neun phänotypisch-definierte Klassen eingeteilt werden [4].

Kombinierte Immundefekte (severe combined immunodeficiences, SCID), bei denen sowohl die zelluläre als auch die humorale Immunität beeinträchtigt ist, gehören zu den schwersten Formen der Immundefizienz überhaupt. Sie sind durch eine T-Lymphopenie mit oder ohne B-Lymphopenie definiert und verlaufen ohne adäquate Diagnostik und Therapie häufig bereits im ersten Lebensjahr letal. Die zunächst meist gesunden Kinder entwickeln ab etwa dem dritten Lebensmonat schwere, z. T. lebensbedrohliche Infekte, die wiederholte und prolongierte Anti­biotikagaben notwendig machen. Gedeihstörungen, ausgeprägte und protrahierte Durchfälle und Hautausschläge sind weitere Symptome. Die AWMF-Leitlinie „Diagnostik auf Vorliegen eines primären Immundefekts“ [5] fasst die typischen klinischen PID-Manifestationen im Akronym ELVIS zusammen und empfiehlt bei Infektionen durch ungewöhnliche Erreger, an ungewöhnlicher Lokalisation, mit ungewöhnlichem Verlauf bzw. erheblicher Intensität, die in Summe gehäuft auftreten, an einen primären Immundefekt zu denken.

Ziel des SCID-Screenings ist es, betroffene Kinder vor der klinischen Manifes-tation schwerer Infekte zu identifizieren, da gezeigt wurde, dass sich dadurch die Prognose verbessern lässt. So verbesserte sich das Gesamtüberleben bei frühzeitiger Diagnose (bei Geburt) und anschließender allogener Stammzell-transplantation auf 90% im Vergleich zu 40% bei verspäteter Diagnose (im Mittel Tag 143) [6].

Da aus den im Neugeborenenscreening eingesetzten Filterpapierkarten kein Differenzialblutbild bestimmt werden kann und zudem die Absolutzahl der T-Lymphozyten durch engraftete mütterliche T-Lymphozyten bzw. durch Expansion weniger T-Zellklonotypen bei manchen Kindern noch normal ist, war bis vor wenigen Jahren ein flächendeckendes Screening auf SCID nicht möglich. Dies änderte sich mit der Entwicklung einer PCR-Methode zur quantitativen Bestimmung von TRECs (T-cell receptor excision cycles). TRECs werden im Thymus während des T-Zellrezeptor-Rearrangements gebildet. Es handelt sich um kleine, analytisch stabile, zirkuläre DNA-Elemente, die fast exklusiv bei der Reifung der T-Zellen im Thymus entstehen und somit direkt mit der Produktion von T-Zellen im Thymus korrelieren. Sie werden nicht repliziert und sind damit ein idealer Marker zum Screening auf SCID, aber auch auf andere Erkrankungen bzw. Zustände, die mit einer erniedrigten T-Zellzahl einhergehen. Wie auch für alle anderen Zielkrankheiten im Neugeborenenscreening gilt daher, dass ein auffälliger Befund nur als Hinweis auf Vorliegen einer Erkrankung, nicht jedoch als Diagnose gewertet werden darf. 

Die Folgediagnostik sollte in einer Einrichtung, die mit der Diagnose und Therapie von Immundefekten vertraut ist, erfolgen. Der erste Schritt umfasst dabei neben Anamnese und klinischer Untersuchung die Untersuchung des Differenzialblutbildes, die Bestimmung der Immunglobulinkonzentrationen (IgG, IgM, ggf. IgA und IgE) und die durchflusszytometrische Analyse der T- und B-Lymphozyten sowie der NK-Zellen. Ergibt sich daraus oder bereits im Screening der dringende Verdacht auf einen Immundefekt („urgent positive“), wird eine umgehende Vorstellung in einem Immundefektzentrum empfohlen. Dort erfolgen über die o. g. Tests hinaus diverse ergänzende Untersuchungen, etwa eine Subtypisierung der T-Zellpopulationen inkl. T-Zellproliferationsassays sowie Enzymaktivitätsbestimmungen (z. B. ADA). Vor einer allogenen Stammzelltransplantation sollte auch die Radiosensitivität der Lymphozyten untersucht werden. Geeignete Einrichtungen können z. B. über die Website der Arbeitsgemeinschaft pädiatrische Immunologie (www.api-ev.eu) aufgerufen werden.

Abschließend seien noch zwei Zielkrankheiten vorgestellt, die sich derzeit in der Prüfung durch das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWIG) befinden. Eine davon ist selten, die andere gewinnt bei zunehmender Einwanderung aus Afrika sowie dem Mittelmeerraum und Nahen Osten immer stärker an Bedeutung.

SMA

Bei der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie (SMA) handelt es sich um eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, bei der es durch Mangel des Survival-Motor-Neuron-Proteins (SMN) zur Schädigung und zum Untergang der Motoneuronen im Vorderhorn des Rückenmarks kommt. Klinisch besteht eine progrediente Muskeldegeneration und -schwäche. Bei der schweren Form (SMA Typ 1) beginnt die Krankheit in den ersten Lebensmonaten; ohne Therapie erlernen die Kinder nie das freie Sitzen und versterben in den ersten beiden Lebensjahren durch respiratorische Insuffizienz und/oder Infektionen. 

Sichelzellanämie

Weiter ist das IQWIG mit der Prüfung der Einführung eines Sichelzellscreenings befasst. Das Sichelzellscreening soll behandlungsbedürftige Patienten mit Sichelzellerkrankung, d. h. homozygote Träger des Sichelzellhämoglobins HbS (HbSS), compound-heterozygote HbS-Anlageträger in Kombination mit anderen anomalen Hämoglobinen (HbC, seltener Hb O Arab u. a.) oder mit β-Thalassämie (HbS-β-Thal), identifizieren. Inwieweit Patienten mit anderen klinisch relevanten Erkrankungen, z. B. einer β-Thalassaemia major, erfasst werden sollen, bleibt zu klären. In klassischen Einwanderungsländern wie den USA, Großbritannien oder Frank­reich ist das Sichelzellscreening längst etabliert.