Die AGSMO setzt sich für die standardisierte Integration supportiver Maßnahmen in kurative und palliative Therapiekonzepte ein. Die AG mit derzeit 339 Mitgliedern fungiert als Bindeglied zwischen DKG und der Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC). Eine enge Vernetzung besteht zudem mit der European Society for Medical Oncology (ESMO).
Olanzapin zusätzlich bei Übelkeit
Eine wichtige Neuerung bei den Empfehlungen zur primären antiemetischen Prophylaxe besteht darin, dass bei hoch emetogenen Therapieregimen (über 90 % der Patienten erbrechen, wenn keine Antiemese erfolgt) Olanzapin zusätzlich zur empfohlenen Antiemese gegeben werden kann. Dies gilt für alle hoch emetogenen Therapien einschließlich Anthrazyklin/Cyclophosphamid-haltiger Regime und für die Prophylaxe sowohl der akuten (Tag 1) als auch der verzögerten Symptomatik (Tag 2–5 nach der Chemotherapie). Gemäß den gemeinsamen Leitlinien von ESMO und MASCC wird für die antiemetische Prophylaxe in der akuten Phase eine Dreierantiemese aus 5-HT3 Rezeptorantagonist (5-HT3-RA), NK1-Rezeptorantagonist (NK1-RA) und Dexamethason +/- Olanzapin empfohlen, für die verzögerte Phase nur Dexamethason oder – wenn als NK1-RA 125 mg Aprepitant gewählt wurde – Dex + Aprepitant oder MCP +/- Olanzapin [1]. Das Neuroleptikum wurde aufgenommen, um die häufig schlecht kontrollierbare Übelkeit besser bekämpfen zu können. Auch bei moderat emetogenen Regimen könne Olanzapin in Betracht gezogen werden und prophylaktisch zusammen mit der Standard-Antiemese aus 5-HT3-RA und Dexamethason zum Einsatz kommen, wenn Übelkeit ein Problem sei, erklärte Anita Margulies, Zürich. Nach der Marktrücknahme von Rolapitant 2020 stehen in Deutschland noch der orale NK1-RA Aprepitant bzw. das intravenöse Fosaprepitant und die Fixkombination aus Palonosetron und Netupitant (oral und i. v.) zur Verfügung.
Spezifische Nebenwirkungen von CDK4/6- und PARP-Inhibitoren
Eine eigene Sitzung widmete sich den Toxizitäten von PARP- und CDK4/6-Inhibitoren. Beide Substanzklassen führen häufig zu Fatigue, gastrointestinalen Symptomen und hämatologischen Nebenwirkungen, die v. a. früh nach Therapiebeginn auftreten und sich im Verlauf erholen.
Hämatotoxizität
Unter der Therapie mit Niraparib sollten anfangs wöchentliche Kontrollen des Blutbilds durchgeführt werden, ab Woche 6 genügten monatliche Kontrollen, so Georgia Schilling, Hamburg. Bei den CDK4/6-Inhibitoren sollte während der ersten beiden Zyklen ein zweiwöchentliches Monitoring der Blutwerte erfolgen, danach genügten ebenfalls monatliche Kontrollen. „Im Unterschied zur Chemotherapie ist unter CDK4/6-Inhibitoren kein G-CSF-Support notwendig; die Neutropenierate nimmt von Zyklus zu Zyklus ab“, fügte Schilling hinzu. Eine Übersicht zum Nebenwirkungsmanagement unter CDK4/6-Inhibitoren bietet ein Review aus dem Jahr 2018 [2].
Nausea
Auch – meist geringgradige – Nausea ist eine häufige Nebenwirkung beider Substanzklassen, wobei auch leichte Übelkeit für die Betroffenen belastend sei, erinnerte Schilling. Rund 75 % aller Patienten leiden bei Therapie mit Olaparib, Rucaparib und Niraparib unter Übelkeit, wobei in nur etwa 3–4 % der Fälle Nausea ab Grad 3 beobachtet werde. Etwa ein Drittel der Patienten müsste erbrechen. Mit 49 % deutlich höher liegt die Rate allerdings bei Talazoparib. Basis der von Schilling präsentierten Zahlen sind die jeweiligen Zulassungsstudien der PARP-Inhibitoren.
Die NCCN-Guidelines empfehlen eine primäre Prophylaxe mit einem 5-HT3-RA 30 Minuten vor der Einnahme der PARP-Inhibitoren, so Schilling. Außerdem sollten die PARP-Inhibitoren nicht auf nüchternen Magen, sondern nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Bei Olaparib und Rucaparib, die zweimal täglich oral eingenommen werden, sollte vor jeder Einnahme eine antiemetische Prophylaxe mit einem 5-HT3-RA erfolgen, betonte Schilling. Niraparib, das nur einmal eingenommen werden muss, könne abends vor dem Zubettgehen genommen, und so die Übelkeit möglicherweise verschlafen werden. Bei Durchbruchübelkeit sollte eine zweite Substanzklasse an Antiemetika gewählt werden. Allerdings darf bei Olaparib aufgrund möglicher CYP3A4-Interaktionen kein NK1-RA zum Einsatz kommen.
Auch CDK4/6-Inhibitoren führen häufig zu Übelkeit, die bei Palbociclib und Ribociclib meist niedriggradig sind. Auch hier können 5-HT3-RA und andere Antiemetika zum Einsatz kommen. Das gastrointestinale Toxizitätsprofil von Abemaciclib unterscheidet sich: Hier steht vor allem die Diarrhö im Vordergrund. „Die gastrointestinalen Nebenwirkungen unter CDK4/6-Inhibitoren treten typischerweise am Anfang der Therapie auf und nehmen im weiteren Verlauf ab“, sagte Schilling.
Besonderheiten
Grundsätzlich gebe es für Talazoparib am wenigsten Daten zu Nebenwirkungen, berichtete Schilling. Der unter Olaparib und Rucaparib beobachtete Kreatinin-Anstieg stünde nicht mit einer schlechteren Nierenfunktion in Verbindung. Besondere Nebenwirkungen unter Niraparib sind Hypertension und Tachykardien sowie Palpitationen. Eine wichtige Nebenwirkung der CDK4/6-Inhibitoren ist die QT-Zeit-Verlängerung, die v. a. unter Ribociclib auftritt, sodass für diese Sub-stanz ein EKG-Monitoring empfohlen wird. Schilling verwies in diesem Zusammenhang auf mögliche Komplikationen beim Gebrauch von Antidepressiva.
Immunvermittelte Toxizitäten
Checkpoint-Inhibitoren (CPI) reaktivieren das körpereigene Immunsystem, das dann auch körpereigenes Gewebe angreifen kann. Dies kann potentiell jedes Organsystem im Körper betreffen. „Jedes neu aufgetretene Symptom unter Therapie mit einem Checkpoint-Inhibitor kann Ausdruck einer immunvermittelten Nebenwirkung sein“, konstatierte Kathrin Heinrich, München.
Behandler schulen, Patienten informieren
Wichtig beim Management CPI-induzierter Nebenwirkungen sei auch, vor Beginn der Immuntherapie Patienten zu identifizieren, die ein höheres Risiko für das Auftreten immunvermittelter Nebenwirkungen haben, so Heinrich.
Um Nebenwirkungen früh zu erkennen, sollten Patienten vorab über die Wirkweise der CI und das zu erwartende NW-Spektrum aufgeklärt werden. Wichtig sei ein Warnhinweis in Arztbriefen, bei denen auf Verwendung des CPI hingewiesen wird und eine Notfallnummer hinterlegt ist. Die allermeisten immunvermittelten Nebenwirkungen sind durch sorgfältige Untersuchungen und die Erhebung von Laborparametern wie Leber- und Nierenfunktionswerten, Blutbild und Schilddrüsenhormone frühzeitig erkennbar.
Höchstes Risiko: duale Immuntherapie
Das Nebenwirkungsrisiko ist unter Ipilimumab höher als unter PD-1/PD-L1-Inhibitoren; das höchste Risiko birgt die duale Checkpoint-Blockade, bei der die immunvermittelten Nebenwirkungen auch früher auftreten, so Heinrich. Im Schnitt werden Nebenwirkungen 12 Wochen nach Therapieeinleitung dokumentiert, können aber im Prinzip zu jedem Zeitpunkt auftreten, auch noch nach Ende der Therapie. Bei leichten Nebenwirkungen (Grad 1) kann die Therapie unter engmaschiger Kontrolle und symptomatischer Behandlung meist fortgeführt werden, außer bei neurologischen und kardialen Nebenwirkungen. Bei höhergradigen Nebenwirkungen müsse pausiert oder abgebrochen werden, so Heinrich. Bei Grad-2-Nebenwirkungen können, bei Grad-3-Nebenwirkungen müssen systemische Steroide eingesetzt werden. Langsames Ausschleichen verhindert ein Wiederaufflammen der Nebenwirkung.
Re-Exposition nach immunvermittelten Nebenwirkungen
Die Sicherheit einer Re-Exposition mit einem Checkpoint-Inhibitor nach einer Therapiepause aufgrund von immunvermittelten Nebenwirkungen von Grad 2 oder höher untersuchte eine französische Kohortenstudie. Bei 55 % der wieder mit demselben CPI behandelten Patienten traten erneut immunvermittelte Nebenwirkungen auf (dieselben wie beim ersten Behandlungsversuch oder andere). Diese waren aber nicht schwerer als jene unter dem ersten Behandlungsversuch. Die Zeit, bis die NW auftrat, war allerdings kürzer [3].
Eine retrospektive Analyse untersuchte, ob Patienten, die unter einer dua-len Therapie mit einem CTLA4- und PD-1-Inhibitor schwere immunvermittelte NW entwickelt haben, eine Monotherapie mit einem PD-1-Inhibitor besser tolerieren. 80 Patienten wurden eingeschlossen, die meist eine Kolitis oder Hepatitis entwickelt hatten. 96 % waren mit Steroiden, 21 % mit weiteren immunsuppressiven Medikamenten behandelt worden. Bei 50 % der Patienten kam es wieder zu einer immunvermittelten Nebenwirkung (18 % Grad 3–5). Bei 18 % der Patienten war es dieselbe Nebenwirkung, die beim ersten Behandlungsversuch zum Therapieabbruch geführt hatte. Im Median trat die Nebenwirkung 14 Tage nach Therapiebeginn auf. Wichtig ist demnach eine sehr sorgfältige Überwachung auf Nebenwirkungen [4]. Auch bei dieser Re-Exposition sei eine individuelle Risiko-Nutzen-Bewertung nötig, so Heinrich.
