Melanom: adjuvante Therapie mit Pembrolizumab im Stadium II
Bei Patienten mit malignem Melanom im Stadium IIB und IIC besteht ein hohes Rezidivrisiko, bei einer mit den Stadien IIIA und IIIB vergleichbaren Überlebenswahrscheinlichkeit. Beim ESMO präsentierte Ergebnisse der KEYNOTE-716-Studie zeigen eine Verlängerung des Gesamtüberlebens durch die adjuvante Gabe von Pembrolizumab [1]. Das gute Nutzen-Risiko-Profil spreche für den adjuvanten Einsatz von Pembrolizumab bei Patienten mit Hochrisiko-Stadium-II-Melanom, resümierten die Autoren.
In der Phase-III-KEYNOTE-716 -Studie wurde randomisiert, doppelblind und Placebo-kontrolliert die Pembrolizumab-Monotherapie bei 976 Patienten mit neu diagnostiziertem, reseziertem Melanom in den Stadien IIB und IIC geprüft. Primärer Endpunkt war das rezidivfreie Überleben (RFS) laut Bewertung der Prüfärzte. Die Patienten waren median 60 (Pembrolizumab-Arm) bzw. 61 (Placebo-Arm) Jahre alt und wiesen in 63,4 % bzw. 64,6 % der Fälle ein Stadium IIB auf. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14 Monaten wurde unter Pem-brolizumab eine signifikante Verlängerung des RFS beobachtet (HR 0,65; 95%-KI 0,46–0,92; p = 0,00658). Nach 12 Monaten waren 90,5 % versus 83,1 % der Patienten rezidivfrei. Therapieassoziierte Nebenwirkungen wurden für 79,9 % versus 60,9 % der Patienten berichtet, bei 16,1 % versus 4,3 % waren diese von Grad 3–4. 15,3 % versus 2,5 % der Patienten brachen die Therapie aufgrund von therapieassoziierten Nebenwirkungen ab. Es wurde zu keinem Zeitpunkt ein signifikanter Unterschied in der Lebensqualität zwischen den Patienten beider Studienarme beobachtet.
Melanom: Sequenz mit doppelter Immunblockade und zielgerichteter BRAF/MEK-Therapie
Ob eine Immuntherapie oder eine zielgerichtete Therapie im Sinn der optimalen Sequenztherapie die bessere Erstlinie darstellt, untersucht die internationale, offene Phase-II-Studie SECOMBIT. Beim ESMO wurden aktualisierte Ergebnisse mit einem medianen Follow-up von 32,2 Monaten präsentiert [2]. Sie deuten insgesamt auf einen Vorteil für die immunonkologische Erstlinientherapie oder die Sandwichtherapie mit 8 Wochen zielgerichteter Induktion vor der immun-onkologischen Erstlinientherapie hin.
In die SECOMBIT-Studie wurden 209 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation eingeschlossen, die therapienaiv bezüglich der fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung waren. Eine vorherige adjuvante Behandlung, einschließlich CTLA4 und PD-(L)1-gerichteten Checkpoint-Inhibitoren, war erlaubt, nicht aber mit BRAF-Inhibitoren. Die Patienten erhielten 1:1:1-randomisiert die Sequenz Encorafenib plus Binimetinib (E + B) in der ersten, gefolgt von Ipilimumab plus Nivolumab (I + N) in der zweiten Therapielinie (Arm A, Combo T) oder I + N gefolgt von E + B (Arm B, Combo I) oder 8 Wochen E + B mit anschließender Therapie mit I + N in der ersten Therapielinie gefolgt von E + B in der zweiten Therapielinie (Arm C, Sandwich). Primärer Studienendpunkt ist das Gesamtüberleben (OS).
Sowohl in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (PFS) als auch auf das OS war in den ersten 12 Monaten ein besserer Therapieerfolg bei Therapiestart mit einer zielgerichteten Therapie zu sehen (Arm A und C). Nach etwa 12 Monaten überschnitten sich die Kaplan-Meier-Kurven; nach 18 Monaten deutete sich wieder eine Trennung an, nun mit besserem Outcome für Patienten in den Armen mit Immun-Erstlinientherapie (Arme B und C). Die 2-Jahres-PFS-Rate betrug 46 %, 65 % und 57 % für Arme A, B und C und die 3-Jahres PFS-Rate 41 %, 53 % und 54 %. Für das OS wurden 2- und 3-Jahres-Raten von 65 %, 73 % und 69 % sowie 54 %, 62 % und 60 % gesehen. Ein Ansprechen auf die erste Therapielinie zeigten 87 % (Arm A), 45 % (Arm B) und 82 % (Arm C) der Patienten und auf die zweite Therapielinie 25 %, 61 % und 57 %.
Um möglicherweise signifikante Signale zu erhalten, sei aber eine längere Nachbeobachtungszeit notwendig, so die Autoren.
Melanom: duale Blockade mit LAG-3-Inhibitor Relatlimab plus Nivolumab
Die Therapie von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom wurde durch die PD-1- und CTLA4-gerichteten Immuncheckpoint-Inhibitoren revolutioniert. Mit dem LAG-3-gerichteten Checkpoint-Inhibitor Relatlimab ist eine weitere Optimierung der Therapie möglich, so die Ergebnisse der beim ESMO vorgestellten RELATIVITY-047-Studie [3].
Relatlimab ist ein humaner LAG-3- gerichteter Antikörper, der die Effektorfunktion von ermüdeten T-Zellen wiederherstellt. Da LAG-3 und PD-1 häufig gemeinsam auf tumorinfiltrierenden Lymphozyten exprimiert werden, wurde ein synergistischer Effekt der doppelten Inhibition vermutet.
Die weltweite, randomisierte, doppelblinde Phase-II/III-RELATIVITY-047-Studie untersuchte bei 714 unbehandelten Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom die Therapie mit Relatlimab plus Nivolumab versus die Nivolumab-Monotherapie. Primärer Studienendpunkt war das PFS. In hierarchischer Reihenfolge wurden PFS, OS und anschließend das Ansprechen (ORR) analysiert. Die Studie verblieb über die Zeit der OS- und ORR-Analyse verblindet.
Das PFS wurde durch die zusätzliche Relatlimab-Gabe zu Nivolumab von median 4,63 auf 10,12 Monate signifikant verlängert (HR 0,75; 95%-KI 0,62–0,92; p = 0,0055; Abb. 1).
