Über 50 % der kutanen malignen Melanome weisen eine Mutation des BRAF-Gens auf, wobei die V600E-Mutation mit Abstand die häufigste Alteration darstellt [1, 2]. Durch die Kombination von BRAF-Inhibitoren (Vemurafenib, Dabrafenib, Encorafenib) und MEK-Inhibitoren (Cobimetinib, Trametinib, Binimetinib) konnten Resistenzmechanismen, die das Therapieansprechen auf eine BRAF-Monotherapie auf wenige Monate begrenzten, erfolgreich umgegangen werden [3, 4]. Eine Monotherapie mit einem BRAF-Inhibitor erfolgt nur noch in Einzelfällen, beispielsweise bei Unverträglichkeit von MEK-Inhibitoren.
Nebenwirkungen unter zielgerichteter Therapie
Einige Nebenwirkungen unter der zielgerichteten Therapie können eindeutig der verabreichten Substanzklasse zugeordnet werden und sind für diese spezifisch. So kommt es im Fall einer Monotherapie mit BRAF-Inhibitoren zu einer höheren Rate von Arthralgien und epithelialen Proliferationen (Papillome, kutane Plattenepithelkarzinome, Keratoakanthome).
Weitere Nebenwirkungen, die der Substanzklasse der BRAF-Inhibitoren zugeschrieben werden, sind die Alopezie sowie die Verlängerung der frequenzkorrigierten QT-Zeit (QTc-Zeit). Nebenwirkungen, die durch MEK-Inhibitoren ausgelöst werden, umfassen akneiforme papulopustulöse Exantheme, eine zentral seröse Retinopathie, Myalgien, Hypertonie, eine Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion sowie periphere Ödeme.
Durch die Kombinationstherapie wird auch das Nebenwirkungsspektrum beeinflusst, sodass epitheliale Proliferationen seltener auftreten. Jedoch kann auch ein additiver Effekt entstehen, der Nebenwirkungen in der Kombinationstherapie verstärkt. Dies gilt insbesondere für die UVA-bedingte Photosensitivität, die eine ausführliche Patientenedukation notwendig macht (etwa weil UVA auch Fensterglas durchdringt, was vielfach nicht bekannt ist) sowie für das Auftreten einer Pyrexie.
Die Häufigkeit schwerer Nebenwirkungen (Grad ≥ 3 gemäß CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)) liegt bei 52–63 % [5] und ist bei der Monotherapie mit einem BRAF-Inhibitor und den verschiedenen Kombinationsregimen fast gleich hoch. Ähnliches gilt für die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die zu einem Therapieabbruch führen; sie liegt sowohl bei der Mono- als auch bei der Kombinationstherapie bei 7–17 %.
Eine Therapiepause oder Dosisanpassung ist bei etwa 50 % der Patienten notwendig [6].
Das kutane Nebenwirkungsspektrum der zielgerichteten Kombinationstherapie umfasst häufige Nebenwirkungen, wie Hautausschlag (14–39 %), Pruritus (10–20 %), Xerosis cutis (9–15 %), Erytheme (7–11 %), Alopezie (7–17 %), Keratosis pilaris und palmoplantare Erythrodysasthesie [6]. Selten treten schwerwiegende kutane Nebenwirkungen wie die toxische epidermale Nekrolyse und das DRESS(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms)-Syndrom auf.
Zu den gastrointestinalen Nebenwirkungen, die die Lebensqualität der Patienten einschränken können, zählen Übelkeit (36–43 %), Erbrechen (26–31 %), Diarrhö (34–61 %) und Obstipation (11–22 %) [6]. Das muskuloskelettale System kann durch Nebenwirkungen wie Arthralgien (26–38 %), Schmerzen in einer Extremität (11–13 %) und Myalgien (14–19 %) betroffen sein [6]. Kardiale Nebenwirkungen umfassen eine Verlängerung der QTc-Zeit (1–5 %), eine Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (6–12 %) und Hypertonie (11–29 %) [6]. Bemerkenswert ist zudem, dass eine zielgerichtete Therapie offenbar das Immunprivileg des Auges beeinflussen kann, sodass okuläre Nebenwirkungen wie die seröse Chorioretino-pathie (1–13 %) sowie Netzhautablösungen (8–9 %) auftreten können [6, 7].
Organsystemübergreifende Nebenwirkungen umfassen Fatigue (27–37 %), Asthenie (17–19 %), Fieber (18–55 %), Kopfschmerzen (18–22 %) und periphere Ödeme (2–14 %) [6]. Insbesondere das Auftreten von Fieber stellt eine differentialdiagnostische Herausforderung dar.
Unter der zielgerichteten Therapie verändern sich häufig die Laborwerte, was eines engmaschigen Monitorings bedarf, damit Schäden an den entsprechenden Organsystemen frühzeitig erkannt werden können. Diese Veränderungen umfassen eine Erhöhung der ALT (Alanin-Aminotransferase)/GPT (Glutamat-Pyruvat-Transaminase; 11–26 %), der AST (Aspartat-Aminotransferase)/GOT (Glutamat-Oxalacetat-Transaminase; 8–24 %), der γ-GT (γ-Glutamyltransferase; 11–22 %) der AP (Alkalische Phosphatase; 7–17 %), der CK (Creatinkinase; 35–39 %), eine Erhöhung von Kreatinin (4–15 %) sowie das Auftreten einer Anämie (7–16 %) [6].
Substanzspezifischere Nebenwirkungen umfassen die erhöhte UVA-bedingte Photosensitivität unter Therapie mit Vemurafenib. Die Einnahme von Dabrafenib ist mit dem erhöhten Auftreten einer Pyrexie assoziiert. Das Auftreten einer transienten Fazialisschwäche oder -lähmung, eigentlich ein Alarmsignal für das Vorliegen eines Schlaganfalls, tritt gehäuft unter der Therapie mit Encorafenib auf [5–9].
Management der Therapienebenwirkungen
Je nach Art und Schweregrad der Nebenwirkung (in der Regel CTCAE-Grad > 2) wird eine stufenweise Reduktion des BRAF-Inhibitors und/oder des MEK-Inhibitors empfohlen. Eine Beendigung der Therapie wird in der Regel ab CTCAE-Grad 3 bzw. 4 empfohlen.
Kutane Nebenwirkungen erfordern selten eine Dosisreduktion oder Pausierung der Therapie, da insbesondere die häufigen Nebenwirkungen wie Juckreiz, Hautausschlag und Xerosis cutis gut symptomatisch therapiert werden können. Durch rückfettende und antipruriginöse Externa (z. B. Urea-, Glycerin- oder Polidocanol-haltige Präparate) kann häufig bereits eine suffiziente Symptomkontrolle erreicht werden.
Je nach Schweregrad des Hautausschlags kann eine Therapie mit topischen Glukokortikoiden der Klasse II und III indiziert sein. Eine systemische Glukokortikoidtherapie ist bei schwer ausgeprägten kutanen Nebenwirkungen manchmal erforderlich.
Um das Risiko von Photosensitivität zu minimieren, sollten die Patienten dringend zu konsequentem UV-Schutz angehalten werden (UVA-bedingte Photosensitivität), der unabhängig von der Jahres- oder Tageszeit appliziert werden sollte. Neu aufgetretene Plattenepithelkarzinome oder Keratoakanthome sollten exzidiert werden; ein engmaschiges dermatologisches Monitoring der Patienten ist empfehlenswert.
Bei kutanen Nebenwirkungen, die mit Hyperkeratosen einhergehen, kann eine keratolytische Therapie z. B. mit Salicylsäure-haltigen Externa erwogen werden, für die palmoplantare Erythrodysästhesie empfiehlt sich eine zusätzliche Druckentlastung [10].
Diagnostisch sollte eine infektiöse Genese gastroenterologischer Symptome ausgeschlossen werden; bei Beschwerde-persistenz und ausgeprägter Symptomatik sollte die Diagnostik um eine Gastroskopie und Koloskopie ergänzt werden. Neben einer entsprechenden Volumensubstitution und Elektrolytanpassungen kann eine symptomatische Therapie mit Loperamid bei Diarrhö, Metoclopramid, 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten, NK1-Rezeptor-Antagonisten bei Übelkeit und Erbrechen und konventionelle medikamentöse Therapieoptionen bei Obstipation zu einer deutlichen Symptomlinderung führen [6].
Fieber kann symptomatisch antipyretisch mit Paracetamol oder Ibuprofen und supportiver Flüssigkeitstherapie behandelt werden. Der Ausschluss einer anderen zugrunde liegenden infektiösen Ursache ist bei wiederholten Fieberepisoden empfehlenswert, aktuell beispielsweise auch ein COVID-19-Test.
Bei Temperaturen ≥ 38 Grad Celsius sollte sofort die zielgerichtete Kombinationstherapie (BRAF- und MEK-Inhibitor) pausiert werden, bis die Patienten für 24 Stunden fieberfrei sind. Anschließend kann die Therapie unverändert wiederaufgenommen werden. Dieser Pyrexie-Management-Algorithmus unter adjuvanter Therapie mit Dabrafenib + Trametinib wurde in der COMBI-APlus-Phase-IIIb-Studie (NCT03551626) überprüft [11]. Die erste Analyse deutet darauf hin, dass der neue Pyrexie-Management-Algorithmus zu einer Reduzierung von Grad-3/4-Pyrexie, pyrexiebedingten Krankenhausaufenthalten und Behandlungsabbrüchen führt – mit einer Verbesserung der zusammengesetzten Rate an Pyrexie um 20 % (95%-KI 16,3 %–24,1 %), während im historischen Vergleich (Behandlungsarm COMBI-AD) nur 8,0 % (95%-KI 5,9 %–10,6 %) dokumentiert wurden [11]. Bei refraktärer oder ausgeprägter Pyrexie kann eine systemische Glukokortikoid-Stoßtherapie in Betracht kommen. Eine Dosisreduktion oder prolongierte therapiefreie Intervalle kommen bei rezidivierenden Fieberepisoden infrage.
Periphere Ödeme können nach Ausschluss einer kardialen oder nephrologischen Genese symptomatisch durch Kompressionstherapie oder erhöhtes Lagern der betroffenen Körperpartie gelindert werden [9]. NSAID (non-steroidal anti-inflammatory drugs) können geringgradig ausgeprägte muskuloskelettale Nebenwirkungen wie Arthralgien und Myalgien mildern, bei höheren Schweregraden kann eine systemische Gluko-kortikoidtherapie indiziert sein.
Eine Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion oder eine Verlängerung der QTc-Zeit trotz regulärer Elektrolytspiegel können eine Dosisreduktion oder Absetzen der Therapie erforderlich machen [12].
Okuläre Nebenwirkungen erfordern eine ophthalmologische Anbindung des Patienten. Bei asymptomatischen Nebenwirkungen kann die Therapie unter engmaschigen Kontrollen fortgeführt werden; das Auftreten manifester Nebenwirkungen kann je nach Schweregrad eine Dosisreduktion oder gar ein Absetzen der MEK-Inhibitortherapie notwendig machen [12].
Immun-Checkpoint-Inhibition
Für das maligne Melanom werden der CTLA-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4)-Antikörper Ipilimumab in der Kombinationstherapie mit einem PD-1(programmed cell death protein 1)-Antikörper (Nivolumab, Pembrolizumab) oder alternativ eine PD-1-Antikörper-Monotherapie eingesetzt.
In einem großen Review von vier klinischen Studien wurde das Auftreten schwerwiegender Therapienebenwirkungen (CTCAE-Grad ≥ 3) ausgewertet. Die Rate von Nebenwirkungen für die PD-1-Monotherapie mit Nivolumab betrug 14 %, für die Immunkombinationstherapie 54 % und für die CTLA-4-Monotherapie 27 % [13]. In der klinischen Praxis hat es sich etabliert, bei der Therapieentscheidung das verbesserte Therapieansprechen unter der Kombination gegenüber der PD-1-Monotherapie mit dem erhöhten Nebenwirkungsrisiko der dualen Immuntherapie abzuwägen. Eine Monotherapie mit Ipilimumab wird nur noch in Einzelfällen durchgeführt.
Nebenwirkungen unter Checkpoint-Inhibition
Das Spektrum der Nebenwirkungen einer PD-1-Antikörpertherapie gleicht dem der Immun-Kombinationstherapie, allein die Häufigkeiten des Auftretens unterscheiden sich. Die Haut ist am häufigsten betroffen (61,9 % unter Immun-Kombinationstherapie; 38,4 % unter Nivolumab-Monotherapie); mögliche Nebenwirkungen umfassen dabei Pruritus, Hautausschlag, Vitiligo, Erytheme und Hypopigmentierungen der Haut. Schwerwiegende Nebenwirkungen (CTCAE-Grad ≥ 3) sind jedoch selten [13].
Endokrinologische autoimmunvermittelte Nebenwirkungen, zu denen Hypophysitis, Hypo- und Hyperthyreose, Adrenalitis und Diabetes mellitus Typ I zählen, treten häufig auf (29,7 % unter Immun-Kombinationstherapie; 10,8 % unter Nivolumab-Monotherapie) und sind selten schwerwiegend [13].
Gastroenterologische Nebenwirkungen wie Diarrhö, Kolitis, Enterokolitis und Mukositis werden unter ImmunKombinationstherapie häufiger dokumentiert als unter einer Nivolumab-Monotherapie (46,4 % versus 17,7 % ) und bedürfen aufgrund schwerwiegender Komplikationen wie Darmperforationen einer zeitnahen Diagnostik und Therapieeinleitung [13].
Die Entwicklung einer Hepatitis oder ein laborchemischer Anstieg von Leberparametern (Transaminasen, γ-GT, AP, ALT, AST) sind unter der Immun-Kombinationstherapie ebenfalls häufiger als unter der PD-1-Monotherapie (29,0 % versus 6,9 %) und müssen zügig erkannt und behandelt werden [13].
Neurologische (Guillain-Barré-Syndrom, Demyelinisation), pulmonale (Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung) und kardiale (Myokarditis, Perikarditis) autoimmunvermittelte Nebenwirkungen sind selten, aber wenn sie auftreten, kann der Ausgang schwerwiegend, bisweilen auch letal sein [13].
Zwei Patientengruppen, für die eine Stimulation des Immunsystems mit verheerenden Konsequenzen einhergehen könnte, sind Patienten, die bereits an einer Autoimmunerkrankung leiden und Organtransplantierte. Für beide Patientengruppen basiert die Studienlage aktuell auf retrospektiven Auswertungen und Fallberichten.
Die Autoren einer aktuellen Übersichtsarbeit über Studien bei Patienten, die an autoimmunen Grunderkrankungen (systemischer Lupus erythematodes (SLE), entzündliche Darmerkrankungen, Riesenzellarteritis, Psoriasis vulgaris, Spondylarthritis, Polymyalgia rheumatica/rheumatoide Arthritis, Hypereosinophilie-Syndrom, Sjögren-Syndrom) leiden und mit Checkpoint-Blockern behandelt werden, empfehlen drei prinzipielle Maßnahmen [14]:
- die Einleitung einer möglichst spezifischen Therapie der Grunderkrankung,
- die Reduktion der oralen Glukokortikoid-Dosis auf ≤ 10 mg pro Tag vor der Einleitung der Immuncheckpoint-Blockade und
- ein an die Grunderkrankung angepasstes engmaschiges Monitoring der Patienten.
Bei organtransplantierten Patienten beträgt die Rate des Transplantatverlustes unter einer Immuncheckpoint-Blockade 36–37 % nach Lebertransplantation, 45–48 % nach Nierentransplantation und 20 % nach Herztransplantation, wobei die Rate für das Therapieansprechen bei Transplantaterhalt mit 21 % beziffert wird [15, 16].
Nebenwirkungsmanagement bei Immuntherapie
Kutane Nebenwirkungen unter einer Immuntherapie werden in der Regel entweder topisch oder systemisch behandelt und machen selten eine Therapieunterbrechung oder Therapiebeendigung notwendig.
Bei Auftreten einer Autoimmunkolitis, -hepatitis oder -pneumonitis werden ab Nebenwirkungen vom CTCA-E-Grad ≥ 2 ein Pausieren der Therapie, die Einleitung einer entsprechenden Prednisolontherapie und ggf. eine Ergänzung um den Antikörper Infliximab (v. a. bei Kolitis, Pneumonitis) sowie das Verabreichen von Mycophenolat-Mofetil (v. a. bei Hepati-tis, Pneumonitis) und IVIG (intravenöse Immunglobuline)/Cyclophosphamid (v. a. bei Pneumonitis) bei höher-gradigen Nebenwirkungen empfohlen [17].
Im Gegensatz zu den anderen auto-immunvermittelten Nebenwirkungen sind hochdosierte Glukokortikoide bei endokrinologischen Nebenwirkungen initial nicht indiziert; stattdessen kommt eine dauerhafte Substitutionstherapie der entsprechenden Hormone zum Einsatz [17].
Herausforderungen für die Praxis
Trotz der herausragenden Entwicklungen in der adjuvanten Therapie des malignen Melanoms und der Behandlung des metastasierten Melanoms existieren bis dato weder eindeutige Empfehlungen für eine sinnvolle Therapiesequenz noch für das Vorgehen nach Auftreten von Nebenwirkungen unter einer der ziel-gerichteten Behandlungen oder einer Immuntherapie.
Für die zielgerichtete Therapie gibt es Fallberichte, in denen nach interstitieller Pneumonitis unter BRAF/MEK-Kombinationstherapie erfolgreich auf eine BRAF-Monotherapie gewechselt wurde [18]. Beschrieben ist außerdem ein Wechsel der Kombinationstherapie von Vemurafenib/Cobimetinib auf Dabrafenib/Trametinib, nachdem ein DRESS-Syndrom aufgetreten war [19].
Bezüglich der Checkpoint-Blockade konnte in einer retrospektiven Analyse bei 56 Patienten gezeigt werden, dass 21 % der Betroffenen nach schwerwiegender Nebenwirkung unter einer Anti-CTLA-4-Therapie mit Ipilimumab unter einer späteren Anti-PD-1-Therapie erneut eine autoimmune Nebenwirkung ent-wickelten. Dabei erkrankten 33 % dieser Patienten an der gleichen Nebenwirkung wie unter der Ipilimumab-Therapie [20].
Fazit
Wenn es darum geht, die richtige Therapieentscheidung zu treffen, ist für die behandelnden Ärzte der Wille der Patienten mit malignem Melanom zentral. In einer kürzlich publizierten Studie mit 30 Melanompatienten wurde deutlich, dass die Entscheidung für eine lebensverlängernde Therapie von der Lebensqualität unter der Behandlung beeinflusst wird. Die Patienten zogen eine nebenwirkungsärmere, aber weniger effiziente Therapie (55 %) einer nebenwir-kungsreicheren, aber effizienteren Therapie vor (45 %) [21].
Deshalb ist insbesondere nach Auftreten von Nebenwirkungen und vor Re-Exposition mit der auslösenden Substanzklasse eine individuelle Abwägung unter Berücksichtigung der Lebensqualität der Patienten unerlässlich.
Summary
Targeted and immunotherapies have revolutionized melanoma treatment in both the palliative and adjuvant settings in recent years. Nonetheless, both therapy regimens can trigger serious and potentially life-threatening side effects, which treating physicians should be aware of, along with their patients, in each case in order to select the optimal therapy – and of course to be able to react appropriately in the case of toxicities. The new substance classes go hand in hand with a specific spectrum of side effects that face the practitioner with new challenges.
Keywords: malignant melanoma, toxicity, side effect management, targeted therapy, immunotherapy
