Seit der Erstbeschreibung der ersten Generation von chimären Antigenrezeptor-modifizierten T-Zellen (CAR-T-Zellen, CARTs) im Jahre 1993 durch Zelig Eshhar et al. wurden im Verlauf der letzten Jahrzehnte weitere Generationen von CARs mit Hinzunahme von kostimulatorischen Molekülen entwickelt, um die T-Zell-Funktion und -Persistenz zu optimieren. Zunächst konnte im Rahmen akademischer Phase-I-Studien mit CAR-T-Zellen der zweiten Generation an mehreren großen US-amerikanischen Stammzelltransplantations-Zentren wie in Philadelphia, Seattle, dem NIH in Maryland sowie in New York ein therapeutisches Ansprechen von therapierefraktären und bereits stark vorbehandelten Patienten nachgewiesen werden. Dies brachte den Durchbruch für die kommerzielle Herstellung von CAR-T-Zell-Produkten wie Axicabtagen-Ciloleucel und Tisagenlecleucel, welche zunächst 2017 in den USA durch die FDA und im Sommer 2018 in Europa durch die EMA zugelassen wurden. CARs der dritten und vierten Generation befinden sich aktuell in der weiteren Erforschung oder im Rahmen erster klinischer Studien [1, 2].
CAR-T-Zellen werden in der Behandlung refraktärer oder rezidivierter Erkrankungen des lymphatischen Systems wie der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) sowie des diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) und des primär mediastinalen B-Zell-Lymphoms (PMBCL) eingesetzt. Als Target dient das B-Zell-Antigen CD19, ein wichtiges Oberflächenprotein in der B-Zell-Entwicklung, welches – ohne auf der hämatopoetischen Stammzelle exprimiert zu werden – in über 95 % maligner Zellen bei Patienten mit ALL oder Non-
Hodgkin-Lymphomen (NHL) vorkommt. Die normale Hämatopoese wird durch CD19-spezifische CAR-T-Zellen nicht beeinträchtigt. Es konnten klinische Ansprechraten von 64–82 % bei NHL-Patienten und von 83–88 % bei adulten Patienten mit ALL gezeigt werden [1].
Im Gegensatz zur klassischen Chemotherapie können bei der CAR-T-Zell-Therapie vor allem immunvermittelte Nebenwirkungen auftreten: das Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (cytokine release syndrome, CRS) sowie Neurotoxizität (immune cell associated neurotoxicity syndrome, ICANS).
Für Patienten mit CRS steht mit Tocilizumab eine spezifische Therapie zur Verfügung, durch welche der Verlauf des CRS deutlich abgemildert werden kann. Bei der Behandlung der Neurotoxizität steht hingegen die Gabe von Steroiden im Vordergrund. In beiden Fällen kann es dennoch zu schwerwiegenden oder sogar lebensbedrohlichen Komplikationen kommen [1].
Leukapherese-Verfahren
Die Durchführung einer Leukapherese bedarf einer guten Vorbereitung sowie des Einsatzes zertifizierter Apheresegeräte und standardisierter Verfahren. Anwendung findet die Zellsammlung neben der T-Zell-Sammlung für die Herstellung von CAR-T-Zellen standardmäßig bei der Sammlung peripherer Blutstammzellen (PBSC) im Rahmen autologer oder allogener Stammzelltransplantation sowie bei der T-Zell-Sammlung für die Spender-Lymphozyten-Transfusion (donor lymphocyte infusion, DLI).
Mehrere handelsübliche zertifizierte Medizingeräte stehen für die Durchführung der Leukapherese zur Verfügung. Beim Vergleich zweier Sammlungsprotokolle der Spectra Optia® für mononukleäre Zellen, dem zweistufigen Sammelsystem mit intermittierender Sammlung über separate Sammelkammer und dem kontinuierlichen Sammelsystem, konnten keine Unterschiede hinsichtlich der Sammlungseffektivität sowie der Vitalität gezeigt werden. Ebenso waren die Hämoglobin- und Thrombozytenverluste vergleichbar. [3].
Für die Durchführung der Leukapherese werden bei dem Spender/Patienten zwei periphere Verweilkanülen intravenös platziert, über die das Leukapherese-Gerät zur Zellseparation in Kreislauf geschaltet wird (Abb. 1).
