Mit der RATIFY-Studie gelang der Startschuss für die zielgerichtete Therapie der AML [1]. Midostaurin wurde die erste zugelassene Option in Kombination mit einer Chemotherapie bei FLT3(„fms like tyrosine kinase 3“)-mutierter AML. Es folgten weitere FLT3-Inhibitoren, und die FLT3-gerichtete Therapie wurde zur Blaupause für weitere zielgerichtete Therapien: Inhibitoren, die bei Alterationen von Isocitratdehydrogenase 1 (IDH1), IDH2 und Nucleophosmin 1 (NPM1)/Histon-Lysin-N-Methyltransferase 2A (KMT2A) in Kombination mit der Chemotherapie eingesetzt werden können.
Neue Chancen trotz eingeschränkter Fitness
Die Entwicklung neuer Therapien sei allerdings mit Rückschlägen verlaufen, insbesondere bei Betroffenen, die älter und nicht fit genug für eine allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) gewesen waren, erinnerte Prof. Andrew Wei, Melbourne, Australien, in seiner Thomas-Büchner-Lecture am 17.03.2025. So zeigte sich, dass eine Verdoppelung der Rate von Komplettremissionen (CR) bei älteren Patienten mit AML nicht bedeutet, dass das Gesamtüberleben (OS) verbessert ist [2]. Der wichtigste Surrogatparameter für den Behandlungserfolg war damit gefallen. Und trotz hochgesteckter Erwartungen konnte der FLT3-Inhibitor Gilteritinib plus Azacitidin (Aza) bei Älteren mit FLT3-mutierter AML nicht das OS gegenüber einer Aza-Monotherapie verbessern [3].
Daneben schien die BCL2(„B-cell lymphoma 2“)-gerichtete Behandlung als neue Monotherapieoption zunächst nur mäßig wirksam zu sein. Der Durchbruch bei älteren Personen mit AML gelang erst mit der Kombination von Venetoclax (Ven) mit hypomethylierenden Substanzen (HMAs) in der Studie VIALE A [4, 5].
Klone eliminieren muss das Ziel sein
Entscheidend ist laut Wei, dass Leukämieklone wirklich ausgelöscht werden. Ein ausgeprägtes und anhaltendes Ansprechen auf Ven-Aza finde sich vor allem bei IDH2- und NPM1-mutierten Klonen [6]. Eine Negativität der minimalen Resterkrankung (MRD) lasse sich in dieser Gruppe mit Ven-Aza bei fast der Hälfte der Älteren erreichen – das sei zuvor noch nie gesehen worden, betonte Wei. Es sei inzwischen klar, dass diese Alterationen eine Kohorte mit einer günstigen Prognose charakterisieren.
Kommt es zum Rezidiv, sind Klone mit TP53-Mutationen oder Deletion 17p und mit aktivierten Kinasen (z. B. einer FLT3-Alteration) häufig. In diesem Fall könne Ven den Krankheitsverlauf trotz guter Ansprechraten nicht verändern, erklärte Wei. Für diese Alterationen bestehe weiter ein großer Bedarf an neuen Therapieoptionen. Untersucht werden derzeit Triplettkombinationen.
