Antikörper-Wirkstoff-Konjugate bei Gallengangstumoren
Über sämtliche Entitäten hinweg haben bislang 13 Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) eine FDA-Zulassung, erklärte Prof. Lei Zheng, San Antonio, TX/USA [1]. Eine stetig steigende Zahl von mehr als 100 Konjugaten befinde sich in der klinischen Entwicklung. Die zugelassenen Targets bei soliden Tumoren sind HER2, FRα, Tissue Factor, TROP2 und Nectin 4. Zu den Indikationen zählen unter anderem fortgeschrittene HER2-positive pankreatische und biliäre Tumoren.
Auch wenn HER2 nicht zu den häufigsten Alterationen bei Karzinomen der Galle zählten, so zögen sich entsprechende Mutationen doch als ein gemeinsamer Nenner durch die drei Arten an biliären Tumoren, erinnerte Zheng. Allerdings habe die Phase-II-Studie DESTINY-PanTumor02 ergeben, dass das HER2-gerichtete ADC Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) im pankreatikobiliären Kontext nur bei Behandelten mit hohem HER2-Expressionsscore von 3+ Wirkung zeigte. In dieser Subgruppe lag die Gesamtansprechrate (ORR) bei knapp 60 %.
An neuen Targets, für die eine Zulassung im Bereich der Gallenwege erwartet wird, nannte der Referent unter anderem TROP2, HER3, c-MET und EGFR. Das bispezifische, gegen EGFR und HER3 gerichtete ADC Izalontamab Brengitecan (BL-B01D1) etwa habe in einer Phase-I-Studie eine ORR von 28,6 % erreicht; allerdings bei leicht erhöhter Toxizität gegenüber dem monoklonalen ADC [2].
Bei pankreatischen Adenokarzinomen (PDACs) laufen Studien zu CLDN18.2, CEACAM5/6 oder Mesothelin als Targets – bei CLDN18.2 zum Beispiel mit recht mildem Toxizitätsprofil. Wichtig bei der Erschließung neuer Zielstrukturen seien verlässliche Biomarker-Assays, betonte Zheng. Fortschritte bei Bindeaffinität und Internalisierung haben in den vergangenen Jahren die Effizienz gesteigert. Mildere Toxizitätsprofile wurden durch stabilere Linker erreicht. Eine geringere Toxizität der ADCs ermöglicht laut Zheng voraussichtlich bald die Kombination mit anderen Therapien wie Immuncheckpoint-Inhibitoren.
Vakzine und Zelltherapien bei Leber- und pankreatikobiliären Tumoren
Im Bereich der Leber- und pankreatikobiliären Tumoren befänden sich außerdem therapeutische Vakzine und Zelltherapien in der frühen klinischen Erprobung, berichtete Prof. Bridget Keenan, San Francisco, CA/USA [3]. Das personalisierte Krebsvakzin Autogene Cevumeran etwa erhöhte in einer laufenden Phase-I-Studie beim Pankreaskarzinom das rezidivfreie Überleben und löste eine T-Zell-Antwort aus [4]. Es wird adjuvant zusätzlich zu mFOLFIRINOX (Folinsäure, 5-Fluorouracil, Irinotecan, Oxaliplatin) verabreicht. Grundsätzlich könnten die Vakzine sowohl eingesetzt werden, um Rezidiven vorzubeugen, als auch in der Prävention, um die Krebsentstehung bei zum Beispiel genetisch hohem Risiko zu unterdrücken. In der Patientengruppe, die auf die Vakzine anspricht, würden gute klinische Ergebnisse erreicht – leider sei das bislang jedoch nur rund die Hälfte, ordnete Keenan ein. Den Anteil der Ansprechenden zu erhöhen, zähle daher zu den zentralen Herausforderungen. Bei den Zelltherapien sei, neben der Kurzlebigkeit, ein häufiges Problem aktuell eine On-Target-, aber Off-Tumor-Toxizität, die beispielsweise bei Mesothelin-CAR(Chimärer Antigenrezeptor)-T-Zellen gesundes Lungengewebe betreffe. Als Lösungsansatz wird unter anderem an einer dualen Antigenerkennung gearbeitet.
