„Obwohl es schon viele Bemühungen in dieser Richtung gab, hat sich bislang noch kein prognostischer oder prädiktiver Biomarker in der klinischen Routine durchgesetzt“, beklagte Prof. Simpa S. Salami, Ann Arbor, MI/USA, anlässlich des ASCO-GU 2025 [1]. Die Risikostratifizierung erfolge aktuell nach klinischen und pathologischen Befunden, doch die verwendeten Nomogramme seien schwierig zu lesen, bildeten die Heterogenität der Tumoren ungenügend ab und würden nicht bei der Vorhersage des Ansprechens auf eine Therapie helfen.
Die ungenügende Vorhersage von Risiko und Therapieansprechen erklärt seines Erachtens auch, warum manche Immuntherapiestudien zur adjuvanten systemischen Therapie des operablen RCC positiv und andere negativ ausgefallen sind. Selbst in der Studie KEYNOTE-564, in der die adjuvante Therapie mit Pembrolizumab gegenüber Placebo einen Vorteil im krankheitsfreien Überleben für Patienten mit RCC gezeigt hatte, war ein Drittel der Behandelten nach 48 Monaten trotz dieser Therapie rezidiviert oder verstorben [2]. Zudem beendeten 21 % der Teilnehmenden im Pembrolizumab-Arm die Behandlung wegen Toxizität.
Bisher untersuchte Biomarker wie Treibermutationen, die Expression von „programmed death 1“ (PD-1) oder „programmed death ligand 1“ (PD-L1) sowie die Tumormutationslast zeigten keine oder höchstens eine geringe Verbesserung der Risikostratifikation, erläuterte Salami. Multigensignaturen seien teilweise mit dem onkologischen Behandlungserfolg assoziiert.
Probleme mache die Heterogenität im Tumor – Biopsien aus unterschiedlichen Tumorregionen könnten unterschiedliche Ergebnisse hinsichtlich der Treibermutationen und Gensignaturen zur Folge haben. Ansätze mit einer Liquid Biopsy könnten das umgehen, erklärte er weiter. Studien mit Biomarkern im Blut zur Früherkennung von Rezidiven, zum Monitoring eines Progresses, zur Abschätzung des Therapieansprechens und zur Entscheidung für eine neoadjuvante oder eine adjuvante Therapie werden nach Salamis Meinung dringend benötigt.
Biomarkerkandidat KIM-1 im zirkulierenden Blut
Ein aktuell für die Liquid Biopsy untersuchter Kandidat ist KIM-1 („kidney injury molecule-1“). Dieser Marker ist sowohl beim klarzelligen als auch beim papillären und beim chromophoben RCC überexprimiert. Dr. Wenxin Xu, Boston, MA/USA, analysierte post hoc die prognostische und prädiktive Bedeutung des im Blut zirkulierenden KIM-1 in der Studie CheckMate 214 [3]. Darin hatten 1.096 Personen mit einem fortgeschrittenen RCC randomisiert entweder vier Zyklen mit Nivolumab plus Ipilimumab und nachfolgend mit Nivolumab allein (Nivo/Ipi) oder mit Sunitinib erhalten. Die Studie hatte einen signifikanten Überlebensvorteil mit Nivo/Ipi demonstriert und diese Therapie als Standard bei intermediärem/hohem Risiko eines fortgeschrittenen RCC etabliert [4].
Wer auf die kombinierte Immuntherapie anspricht, ließ sich bislang nicht vorhersagen. Es zeigte sich in der von Xu vorgestellten Analyse, dass ein früher Abfall von KIM-1 im Serum innerhalb von drei Wochen nach Beginn der Therapie mit Nivo/Ipi mit guten klinischen Ergebnissen hinsichtlich des Ansprechens, des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) assoziiert war (Tab. 1).
