Hodgkin-Lymphom
PET-gesteuertes BrECADD auch bei älteren Patienten
Das Hodgkin-Lymphom (HL) ist einer der am besten behandelbaren malignen Tumoren. Bahnbrechendes hat hier die Deutsche Hodgkin-Studiengruppe (GHSG) geleistet, indem sie etwa für fortgeschrittene Stadien die Therapie mit eskaliertem BEACOPP (Bleomycin, Etoposid, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vincristin, Procarbazin, Prednison) einführte. Darunter können Heilungsraten von über 90 % erzielt werden – allerdings um den Preis erheblicher Toxizität. Deshalb wurde kürzlich als neuer Standard für jüngere Patienten (bis zu 60 Jahre) mit fortgeschrittenem HL die mithilfe der Positronenemissionstomografie (PET) gesteuerte Therapie mit vier bis sechs Zyklen BrECADD (Brentuximab vedotin, Etoposid, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Dacarbazin, Dexamethason) etabliert. Basis dafür waren die Ergebnisse der Phase-III-Studie HD21, die im Sommer 2024 erstmals vorgestellt worden waren [1].
Darin erhielten Patienten im experimentellen Arm zunächst zwei Zyklen BrECADD. Beim Restaging – mittels Computertomografie (CT) und PET (PET2) – negative Patienten (Deauville-Score 1–3) sollten noch zwei weitere Zyklen erhalten, solche mit einem Score von > 3, also mit residuellen Lymphomen, hingegen vier, das heißt insgesamt sechs Zyklen. Lymphomreste nach Ende dieser Therapie wurden bestrahlt. Primärer Studienendpunkt war die Rate an Komplettremissionen (CR) nach dem Ende der medikamentösen Therapie, sekundäre Endpunkte waren unter anderem progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS).
Da auch bei älteren Patienten mit dieser Indikation dringend wirksamere Therapien benötigt werden, wurde eine einarmige Phase-II-Kohorte von 84 Patienten im Alter von 61 bis 75 Jahren mitgeführt. Die Ergebnisse waren weitgehend mit denen der jüngeren Patienten vergleichbar, wie Dr. Justin Ferdinandus, Köln, berichtete [2]: Von 80 älteren Teilnehmenden mit auswertbaren Daten waren 48 in der PET2 negativ und mussten daher lediglich vier Zyklen BrECADD erhalten. Nur 12 % wurden im Anschluss an die medikamentöse Therapie bestrahlt. Von 76 Patienten waren 66 (87 %) in CR, neun (12 %) in partieller Remission (PR), und lediglich bei einem war die Erkrankung progredient. Nach median 23 Monaten lagen die 1- und 2-Jahres-Raten für das PFS bei 95,1 beziehungsweise 91,5 %, die entsprechenden OS-Raten bei 96,2 beziehungsweise 90,7 %.
Das 2-Jahres-PFS in diesem älteren Kollektiv sei damit bemerkenswert gut und entspreche in etwa dem der jüngeren Patienten in der Hauptstudie, meinte Ferdinandus. Auch wenn die Therapie bei den Senioren häufiger Dosisanpassungen erfordert, erweist sie sich in dieser Auswertung als machbar und sicher und wird von der GHSG als neuer Standard auch bei älteren Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung empfohlen.
Im Rezidiv Checkpoint-Inhibitor statt Transplantation?
Im Rezidiv ist ein HL erheblich schwieriger zu behandeln. Ist eine CR erreicht, so schließt sich häufig zur Konsolidierung eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) an. Sie ist aber nach den Ergebnissen einer Phase-II-Studie, die Dr. Alison J. Moskowitz, New York, NY/USA, vorstellte, möglicherweise verzichtbar [3]: Die ASCT folgte hier bei rezidiviertem oder refraktärem (r/r) HL auf eine Zweitlinientherapie mit dem PD-1-Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab und der Kombination aus Gemcitabin, Vinorelbin und liposomalem Doxorubicin (P-GVD), und sie erzielte eine CR-Rate von 95 % und eine 5-Jahres-PFS-Rate von 91 %. In einem zweiten Teil der Studie schloss sich bei der CR anstelle der Transplantation eine Erhaltungstherapie mit 13 Zyklen Pembrolizumab an.
36 der 40 Teilnehmenden erreichten mit P-GVD eine CR, und 24 von ihnen begannen mit der Pembrolizumab-Erhaltungstherapie. Mit 60 % lag das 2-Jahres-PFS über der angestrebten Untergrenze von 50 %. Von allen untersuchten Faktoren war nur ein Stadium IV bei Einschluss in die Studie mit einem deutlich schlechteren Ergebnis assoziiert (2-Jahres-PFS 37 vs. 72 %; p = 0,04). Von diesen zehn Behandelten sind jedoch neun median ein Jahr nach einer Salvagetherapie mit anschließender ASCT noch in Remission. Der zehnte Patient war aufgrund von Komorbiditäten nicht transplantierbar, erzielte aber mit palliativ intendiertem Pembrolizumab/Gemcitabin erneut eine CR.
Für ein r/r HL im Stadium IV ist eine ASCT nach der Zweitlinientherapie also noch angezeigt; ob man bei den Stadien I–III darauf verzichten kann, wird in einer soeben begonnenen randomisierten Phase-II-Studie mit geplanten 178 Patienten untersucht.
Aggressive Non-Hodgkin-Lymphome
Wenn CAR-T-Zellen bei aggressiven NHL versagen
Für aggressive NHL, die nach Anwendung von CAR-T-Zellen rezidivieren, bieten bispezifische Antikörper möglicherweise einen Ausweg, wie eine beim ASH 2024 präsentierte Studie exemplarisch darstellte: Epcoritamab und Glofitamab sind bereits in dieser Indikation zugelassen, und weitere Substanzen werden gerade entwickelt. US-amerikanische Kollegen sammelten Real-World-Daten von Personen, die in 14 universitären Kliniken aufgrund r/r aggressiver B-Zell-Lymphome CAR-T-Zellen erhalten hatten. Wie Megan Melody, Chicago, IL/USA, präsentierte [4], hatten 64 von ihnen median 218 Tage nach Versagen der CAR-T-Zellen einen bispezifischen CD20 x CD3-Antikörper erhalten. Die Behandelten konnten unter dieser Therapie eine Gesamtansprechrate (ORR) von 54 % erzielen (davon 33 % CR). Die CR persistierten bei zwei Dritteln der Patienten noch nach median 400 Tagen. Zytokinfreisetzungssyndrome (CRS) wurden lediglich mit einem Grad 1 oder 2 und neurologische Nebenwirkungen (immuneffektorzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom; ICANS) nur mit Grad 1 registriert. Allerdings überlebten die vier Patienten mit ICANS deutlich kürzer als die übrigen (median 75 vs. 532 Tage; p = 0,007).
In einer multivariaten Analyse waren eine erhöhte Laktatdehydrogenase (LDH) zum Zeitpunkt der Antikörpertherapie, „bulky disease“, ein Double-Hit-Lymphom und ein frühes Rezidiv nach der CAR-T-Zell-Therapie (< 90 Tage) mit einer schlechteren Prognose assoziiert. Diese Patienten sollten daher bevorzugt in klinische Studien mit weiteren Therapiealternativen eingeschlossen werden, empfahl Melody.
Neue Substanzen bei aggressiven Hochrisiko-NHL
Nach mehr als zwei Jahrzehnten mit R-CHOP (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) zur Therapie des neu diagnostizierten diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) stehen neue Substanzen Schlange, um diesen Standard zu ergänzen oder sogar zu ersetzen. Beim ASH 2024 wurden mehrere frühe Studien dazu präsentiert: An das Pola-R-CHP-Protokoll (Polatuzumab vedotin, Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Prednison) knüpft eine randomisierte australische Phase-II-Studie an, in welcher der bispezifische CD20 x CD3-Antikörper Glofitamab bei 80 Patienten mit Hochrisiko-LBCL und hoher Tumorlast in der Erstlinie einerseits mit R-CHOP und andererseits mit Pola-R-CHP kombiniert wurde [5]. Laut Dr. Adrian Minson, Parkville, Australien, sprachen 100 % der Behandelten an, wobei bei 92 % auch die minimale Resterkrankung (MRD) verschwand. Von den 18 bei Therapieende noch MRD-positiven Patienten war bisher keiner progredient, 14 von ihnen erreichten im weiteren Verlauf sogar noch eine molekulare CR. Die PFS-Raten betrugen nach einem Jahr im R-CHOP-Arm 88 %, im Pola-R-CHP-Arm 95 %, und die betreffenden OS-Raten lagen bei 96 beziehungsweise 97 %. Verglichen mit historischen Daten bei dieser Hochrisikopopulation seien diese Resultate äußerst vielversprechend, schätzte Minson ein.
Ein weiterer CD20 x CD3-Antikörper, Epcoritamab, wurde in Kombination mit R-CHOP in der einarmigen Phase-II-Studie EPCORE® NHL-2 wiederum bei 47 Patienten mit Hochrisiko-DLBCL gegeben, und zwar über die sechs R-CHOP-Zyklen hinaus für bis zu ein Jahr. Auch hier, so Dr. Lorenzo Falchi, New York, NY/USA, hätten alle Teilnehmenden angesprochen, davon 87 % mit einer CR [6]. Darunter waren auch fünf von sechs Patienten mit einem Double-/Triple-Hit-DLBCL. Die OS-Rate nach zwei Jahren betrug 87 %, die PFS-Rate 74 %; 83 % der CR bestanden auch noch nach dieser Zeit. 30 von 33 Personen mit auswertbaren Daten (91 %) waren MRD-negativ. In einer Phase-III-Studie, so Falchi, werde diese Kombination ebenfalls in der Erstlinie beim DLBCL untersucht.
Darüber hinaus wurden zwei noch nicht zugelassene Substanzen bei Patienten mit Hochrisiko-DLBCL in der Erstlinie getestet: In einer Phase-I/Ib-Studie erzielte der PI3K-Inhibitor Parsaclisib bei 42 Patienten in Kombination mit R-CHOP eine ORR von 97,6 % (90,5 % CR), erklärte Dr. Yucai Wang, Rochester, NY/USA [7]; eine später etablierte Kohorte sprach auf die Kombination von Parsaclisib mit Pola-R-CHP sogar zu 100 % komplett an. Nach median 15 Monaten war ein Rezidiv registriert worden.
Der orale Cereblon-E3-Ligase-Inhibitor Golcadomid wird vor allem in lymphoide Organe aufgenommen. In einer Phase-Ib-Studie, so Dr. Jason Westin, Houston, TX/USA, wurde er bei aggressiven Hochrisiko-B-Zell-Lymphomen in der Erstlinie mit den sechs Zyklen einer R-CHOP-Therapie kombiniert [8]. In einer Kohorte mit einer höheren Dosierung betrug das 1-Jahres-PFS 85,3 %; diese Dosierung wird daher in einer Phase-III-Studie verwendet werden. Der MRD-Status nach zwei Zyklen und nach Ende der Therapie scheine mit dem Outcome zu korrelieren, folgerte Westin.
Indolente NHL
Erstlinie beim FL ohne Chemotherapie?
Dass sich die Therapie von NHL immer mehr von der Chemotherapieschiene weg und hin zu Antikörpern, niedermolekularen Inhibitoren und zellulären Behandlungen bewegt, gilt auch für die indolenten Varianten. Beim follikulären Lymphom (FL) etwa sind ab der dritten Therapielinie mit Mosunetuzumab und Epcoritamab bereits zwei bispezifische Antikörper zugelassen. Auch hier ist ein Trend erkennbar, neue Therapien schrittweise in immer frühere Stadien zu bringen: Nach vielversprechenden Daten aus der Phase I wurde etwa der CD20 x CD3-Antikörper Mosunetuzumab in der Phase-II-Studie Mithic-FL1 bei bislang 78 Patienten mit neu diagnostiziertem FL mit hoher Tumorlast (Grad 1–3A, Stadium 2–4) getestet, erklärte Falchi [9]. Bei einer CR nach acht Zyklen wurde die Therapie beendet, ansonsten über maximal 17 Zyklen fortgeführt.
Bei den 76 Patienten mit auswertbaren Daten gab es 95 % Remissionen, darunter 80 % CR; von Letzteren waren 89 % bereits beim ersten Restaging nach vier Zyklen erkennbar. Von den neun Patienten, die nach sieben Zyklen erst eine PR erzielt hatten, haben sieben bereits die vollen 17 Zyklen erhalten, 13 davon mit einer Konversion zur CR. Sechs Patienten sind nach median 10,6 Monaten Follow-up progredient, davon drei aufgrund eines Verlusts des CD20-Antigens auf ihren Lymphomzellen. Beim PFS ist der Medianwert noch nicht erreicht, die geschätzte Rate nach einem Jahr liegt bei 88 %. Patienten mit CR wurden bisher median 8,7 Monate lang nachbeobachtet, und die geschätzte 1-Jahres-Rate für die Persistenz der Remission beträgt 89 %. Die Behandlung ist mit einer einschleichenden Dosierung gut verträglich: Es gab keine ICANS, und von 60 CRS-Fällen traten 56 während des ersten Zyklus auf; bis auf drei vom Grad 2 waren alle vom Grad 1.
CD19-Antikörper verlängert progressionsfreies Überleben beim r/r FL
In der Erstlinie wird das FL in der Regel mit einem CD20-Antikörper wie Rituximab oder Obinutuzumab und einer Kombinationschemotherapie behandelt, im Rezidiv meist mit Immuntherapien. Lenalidomid plus Rituximab (R2) ist ab der Zweitlinie zugelassen, aber bei der Wirksamkeit besteht Verbesserungsbedarf. In die Phase-III-Studie inMIND, die Dr. Laurie Sehn, Vancouver, Kanada, als Late-Breaking Abstract vorstellte, wurden daher 548 Patienten mit CD19- und CD20-positivem r/r FL randomisiert [10]: Sie erhielten R2 mit dem CD19-Antikörper Tafasitamab, der bereits zur Therapie des r/r DLBCL zugelassen ist [11], oder ein Placebo.
Primärer Endpunkt war das PFS, das nach median 14,1 Monaten Follow-up im Verumarm deutlich und hochsignifikant von median 13,9 auf 22,4 Monate verlängert war (Hazard Ratio [HR] 0,43; 95 %-Konfidenzintervall [95 %-KI] 0,32–0,58; p < 0,0001). Dieser Vorteil des CD19-Antikörpers wurde in allen untersuchten Subgruppen beobachtet, auch für Patienten mit deutlich erhöhtem Risiko. Tafasitamab bedingte überdies eine signifikante Erhöhung der ORR von 72,4 auf 83,5 % (p = 0,0014) sowie der CR-Raten (49,4 vs. 39,8 %; p = 0,029).
Auch die Dauer der Remissionen verlängerte Tafasitamab signifikant von median 13,6 auf 21,2 Monate (HR 0,47; 95 %-KI 0,33–0,68; p < 0,0001), ebenso die Zeit bis zur nächsten Therapie (Medianwert nicht erreicht vs. 28,8 Monate; 95 %-KI 0,31–0,64; p < 0,0001). Ein OS-Vorteil ist noch nicht signifikant (HR 0,59; 95 %-KI 0,31–1,13). Die Verträglichkeit war gut, Tafasitamab löste offenbar keine neuen Nebenwirkungen aus.
Laut Sehn wurden hier zum ersten Mal in einer Phase-III-Studie ein CD19- und ein CD20-Antikörper miteinander kombiniert. Besonders erstaunlich sind die Ergebnisse vor dem Hintergrund, dass beinahe jeder zweite Patient zuvor refraktär gegenüber CD20-Antikörpern gewesen war.
Mantelzelllymphom: bei jüngeren Patienten ohne ASCT
Bei jüngeren Patienten mit neu diagnostiziertem Mantelzelllymphom (MCL) wird seit den Ergebnissen der Phase-III-Studie TRIANGLE der alte Therapiestandard aus Immunchemotherapie und autologer Stammzelltransplantation (ASCT) durch die Gabe des Brutontyrosinkinase(BTK)-Inhibitors Ibrutinib ergänzt [12]. Neue Auswertungen zeigen nun, dass man dabei künftig auf die ASCT wird verzichten können und dass überdies die zusätzliche Erhaltungstherapie mit dem CD20-Antikörper Rituximab das progressionsfreie Überleben noch weiter verlängern kann.
288 Patienten hatten in TRIANGLE die herkömmliche Immunchemotherapie (R-CHOP und R-DHAP [Rituximab, Dexamethason, hochdosiertes Cytarabin, Cisplatin] alternierend für insgesamt sechs Zyklen) in Kombination mit der ASCT erhalten, während in zwei experimentellen Armen Ibrutinib entweder zusätzlich dazu (n = 292) oder nur mit der Immunchemotherapie – unter Verzicht auf die Transplantation – gegeben wurde (n = 290). Nach median 53 Monaten Nachbeobachtung konnte Prof. Martin Dreyling, München, Leiter des Europäischen Mantelzell-Lymphom-Netzwerks, nun den Vergleich der beiden letzten Gruppen vorstellen [13].
Beim primären Endpunkt des versagensfreien Überlebens zeigte die zusätzliche Transplantation keinen Vorteil gegenüber der alleinigen Therapie mit dem BTK-Inhibitor: Die 3-Jahres-Raten betrugen 86 versus 85 % (HR 0,87; p = 0,28). Der alte Standard mit Immunchemotherapie plus ASCT war den beiden anderen Armen hingegen signifikant unterlegen (75 %). Bei Patienten mit Hochrisikoerkrankung – mit hoher Ki-67-Expression, blastoider Morphologie oder hoher p53-Expression – war die Kombination aus Transplantation und Ibrutinib tendenziell überlegen – um den Preis einer starken Erhöhung vor allem der hämatologischen Toxizität, so Dreyling.
Auch beim OS, das nun erstmals ausgewertet werden konnte, schnitten die beiden Ibrutinib-Arme mit beziehungsweise ohne ASCT signifikant besser ab (3-Jahres-Raten von 90 bzw. 91 vs. 85 % unter dem alten Standard; HR 0,61 bzw. 0,59; p = 0,0069 bzw. 0,0041). Bemerkenswert ist das vor allem, weil die meisten Patienten im Kontrollarm bei einem Versagen der Therapie Ibrutinib erhielten: Diese Salvagetherapie kann das Fehlen des BTK-Inhibitors in der Initialtherapie offenbar nicht ausgleichen.
Ibrutinib plus R-CHOP/R-DHAP, gefolgt von zwei Jahren Ibrutinib-Erhaltung, könne damit als neuer Standard in der Behandlung des neu diagnostizierten MCL bei jüngeren Patienten gelten, erklärte Dreyling; lediglich für die genannten Hochrisikogruppen muss das noch abschließend geklärt werden.
Dass eine Erhaltungstherapie mit Rituximab einen zusätzlichen Nutzen bringt, bestätigt eine weitere Auswertung der TRIANGLE-Daten, die Prof. Marco Ladetto, Alessandria, Italien, präsentierte [14]: Wegen positiver Daten einer französischen Studie [15] hatte man die Gabe von Rituximab in alle drei Arme des TRIANGLE-Behandlungsplans aufgenommen – ohne Randomisierung. Zwischen 59 und 67 % der Patienten in den drei Armen haben die Rituximab-Erhaltung auch tatsächlich bekommen. Das führte in allen Armen zu einem signifikant besseren Abschneiden: Unter der konventionellen Therapie betrugen die PFS-Raten nach vier Jahren 83 versus 54 % (HR 0,29; 95 %-KI 0,16–0,52; p < 0,001), mit zusätzlichem Ibrutinib waren es 89 versus 75 % (HR 0,26; 95 %-KI 0,13–0,51; p < 0,001) und bei den Patienten, die Ibrutinib ohne ASCT bekommen hatten, 86 versus 76 % (HR 0,50; 95 %-KI 0,28–0,90; p = 0,019).
Jüngere Menschen mit neu diagnostiziertem MCL haben also nicht nur nach dem konventionellen Standard aus Immunchemotherapie und ASCT, sondern auch unter den neuen Kombinationen mit Ibrutinib einen deutlichen Nutzen von der zusätzlichen Rituximab-Erhaltungstherapie.
Beim Mantelzelllymphom keine Transplantation bei negativer MRD
Auch eine Phase-III-Studie der US-amerikanischen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) stellt die ASCT zumindest bei Patienten mit MCL, die nach herkömmlichen Chemotherapien keine MRD mehr aufweisen, infrage. In der Sitzung mit den Late-Breaking Abstracts berichtete Dr. Timothy Fenske, Milwaukee, WI/USA, dass von 650 Patienten im Alter zwischen 18 und 70 Jahren etwa drei Viertel eine intensive, die übrigen eine konventionelle Induktionstherapie erhalten hatten, jeweils gefolgt von einer dreijährigen Rituximab-Erhaltungstherapie [16]. Nach der Induktion wurde mit einem hochsensitiven Sequenzierungs-Assay für Immunglobuline die MRD bestimmt: Lag der Wert unter 10-6, so wurden die Patienten randomisiert, die Rituximab-Erhaltung entweder mit (n = 257) oder ohne autologe Transplantation zu bekommen (n = 259).
In der Interimsanalyse nach median 2,7 Jahren waren laut Fenske die OS- (82,1 vs. 82,7 %) und PFS-Raten nach drei Jahren (76,6 vs. 77,4 %) in beiden Armen praktisch identisch.
49 Patienten mit positiver MRD nach der Induktion sowie 85 Teilnehmende, für die keine MRD-Daten verfügbar waren, hatten sich hingegen der obligaten ASCT unterzogen und schnitten insgesamt ähnlich ab wie die MRD-negativen Patienten. 17 von ihnen, die nach der Transplantation die MRD verloren hatten, waren in einer explorativen Analyse nach drei Jahren ausnahmslos noch progressionsfrei am Leben; von denen mit persistierender MRD war etwas mehr als ein Drittel verstorben und nur rund die Hälfte noch progressionsfrei. Bei MCL-Patienten, bei denen mit konventioneller (intensiver oder nichtintensiver) Induktionstherapie die MRD ausgemerzt wurde, könne man offenbar auf die Transplantation verzichten, folgerte Fenske. Ein positiver MRD-Status spreche dagegen weiterhin für die Notwendigkeit der ASCT.
