Metabolismus während der frühen B-Lymphozyten-Entwicklung

Aus der Grundlagenforschung

Das wichtigste Merkmal der humoralen Immunität ist die Adaption der Vielfalt der neu generierten B-Zellrezeptoren, das sogenannte Antigenrezeptorrepertoire, an körpereigene und fremde Strukturen. Dies beinhaltet die transiente Vermehrung von B-Vorläuferzellen und B-Zellen, deren Rezeptoren hochkompetitiv positiv selektioniert wurden, über anabolische Signalwege. Die metabolische Regulation der frühen B-Zellentwicklung hat somit wichtige Konsequenzen für die Expansion von normalen oder malignen Prä-B-Zellklonen. Daneben existieren zelluläre Seneszenzprogramme, basierend auf der Expression von B-Zellidentitätsfaktoren wie Pax5, die überschießende Proliferation und die Entstehung von Neoplasien verhindern. Hier wird ein Überblick über die grundlegende Regulation von Glykolyse und oxidativer Phosphorylierung während der frühen B-Zellentwicklung im Knochenmark gegeben.
Schlüsselwörter: B-Lymphozyten, Metabolismus, Prä-BZR, Mitochondrien, oxidative Phosphorylierung, Glykolyse

B-Lymphozyten-Entwicklung

Die meisten der im Folgenden dargestellten Daten beziehen sich auf das Maussystem. B-Lymphozyten entstehen in adulten Vertebraten aus pluripotenten Stammzellen, hämatopoetischen Stammzellen (HSZ), gemeinsamen lymphatischen Vorläuferzellen (GLV), B-Zell-determinierten lymphatischen Vorläufern (BLV), Prä-pro-, Pro- und Prä-B-Zellen im Knochenmark (KM). Proliferative HSZ- und Prä-pro-B-Zellen, die frühesten B-Lymphozyten-Vorläuferzellen, entwickeln sich in spezifischen Nischen in der Nähe von Sinusoiden [1–3]. Prä-pro-B-Zellen lokalisieren neben CXCL12 (auch: SDF-1, stromal-derived factor)-reichen retikulären Zellen, Pro-B-Zellen befinden sich neben IL-7-exprimierenden Stromazellen und Prä-B-Zellen in der Nähe von Galectin-1-exprimierenden Zellen im KM [1, 4]. Der Großteil der IL-7-produzierenden Zellen steht in engem Kontakt mit dem Gefäßsystem. Die verschiedenen Nischen weisen unterschiedliche O2-Partialdrücke auf, was für eine dynamische metabolische Flexibilität von B-Vorläuferzellen spricht [5]. Die Nischen für die frühe B-Lymphozyten-Entwicklung sind noch nicht vollständig definiert, aber zumindest indirekt von Osteoblasten abhängig [1]. Der erste Entwicklungsschritt der B-Lymphozyten-Entwicklung wird durch die Transkriptionsfaktoren PU.1 und Ikaros (auch IKZF1) gesteuert, die in GLV exprimiert werden. Progenitoren entwickeln sich dann in Richtung B-Zellen, indem sie E2A, EBF-1 und Pax-5 exprimieren [6]. Die Proliferation von Pro-B-Zellen wird insbesondere durch das Zytokin Interleukin 7 (IL-7) sowie CXCL12 und den Stammzellfaktor (SCF) unterstützt (Abb. 1, [2]). Während der B-Zell-Entwicklung von Pro- bis unreifer B-Zelle nimmt die Ansprechbarkeit auf IL-7 ab, da der IL-7R herunterreguliert wird [7, 8]. Diese IL-7-Abhängigkeit scheint bei Mäusen stärker ausgeprägt zu sein als beim Menschen [9]. Die weitere B-Lymphozytenentwicklung folgt definierten Stadien, die sich durch die Expression von Zelloberflächenmarkern, die genetische Neuordnung der Loci der schweren und leichten Immunglobulin (Ig)-Ketten, unterschiedliche Zellgröße und mitotische Aktivität auszeichnen (Abb. 1; [10–13]). Die Expression von Rag1 und 2 in Pro-B-Zellen ermöglicht die DJ- und VDJ-Rekombination der Gensegmente, die für die Ig schwere Kette vom μ-Typ (Igμ) des
B-Zell-Rezeptors (BZR) kodieren, in Prä-pro-B-Zellen und Pro-B-Zellen (Abb. 1). Nach produktiver VDJ-Rekombination kann sich die Igμ mit dem Surrogat-Leichtkettenkomplex VPräB und λ5 paaren, was zu einer Prä-BZR-Expression und dem Auftreten großer Prä-B-Zellen führt (Abb. 1). Der Prä-BZR löst eine Erhöhung der zytosolischen Ca2+-Konzentration sowohl in Prä-B Zellen des Menschen als auch der Maus aus [14–16] und wirkt als induzierbares proliferatives Signal von Prä-B-Zellen mit einem Expansionsfaktor von 20–100 (etwa 4–6 Zellteilungen) [17]. Dadurch vervielfältigen sich Prä-B-Zellklone mit einer optimalen Prä-BZR-Signalstärke basierend auf dem Igμ-Idiotyp [11, 18] über anabolische Signalwege und definieren die Basis für das größtenteils zunächst autoreaktive Präimmun-BZR-Repertoire. Dies zeigt eine direkte Verbindung zwischen Metabolismus, Wachstumskontrolle und Autoreaktivität [19, 20]. Nach der ersten klonalen Expansion werden Prä-B-Zellen wieder seneszent und nehmen an Größe ab. In diesen ruhenden kleinen Prä-B-Zellen finden die Genumlagerungen der V- und J-Segmente, die die BZR-Leichtkette (IgL) kodieren, statt [13]. Erfolgreiche VJ-Umlagerung führt zur Bildung der IgL, BZR-Expression und zur Entstehung naiver, unreifer B-Zellen. Wie kontrollieren nun Transkriptionsfaktoren, der Prä-BZR, IL-7 und Nährstoffe die transiente Expansion großer Prä-B-Zellen und den anschließenden Ruhezustand in kleinen Prä-B-Zellen? Wie verhindern diese Signalwege die Expansion entarteter früher B-Zellen?

Abb. 1: Oxidative Phosphorylierung und Glykolyse während der frühen Entwicklung von Maus-B-ZellenWährend der Differenzierung von Pro- zu kleinen Prä-B-Zellen ergibt sich eine Reduktion sowohl in der Glykolyse als auch in OxPhos, wobei der Rückgang der Glykolyse ausgeprägter ist. Folglich zeigen kleine Prä-B-Zellen ein höheres Verhältnis von OxPhos zur Glykolyse. Die Vorgänge in großen Prä-B-Zellen sind noch unklar. OxPhos wurde in unreifen B-Zellen untersucht [25], aber Daten zur Glykolyse fehlen. Der VDJ-/VJ-Status bezieht sich auf die erfolgten Umlagerungen am Schwerketten (VDJ)- bzw. Leichtketten (VJ)-Lokus. IL-7R: Interleukin-7-Rezeptor, BZR: B-Zellrezeptor.Bildquelle Zellen: https://smart.servier.com/smart_image/lymphoid-stem-cell/

Oxidative Phosphorylierung und Glykolyse in Pro- und Prä-B-Zellen

Wie oben skizziert, proliferieren Pro-B-Zellen als Antwort auf IL-7, expandieren bei früher Prä-BZR-Expression (Signal 1) transient als große Prä-B-Zellen und werden dann wieder seneszent (Signal 2), wodurch VJ-Rekombination am IgL-Lokus ermöglicht wird [13]. Die proximalen Signalwege, die diese Übergänge kontrollieren, wurden an anderer Stelle detailliert beschrieben [13; 21–23]. Ultimative nachgeschaltete biochemische Ereignisse, die Zellen mit ATP versorgen, sind Glykolyse und mitochondriale oxidative Phosphorylierung (OxPhos). In Abbildung 1 ist der Ablauf von OxPhos und Glykolyse in den diskreten Pro- und Prä-B-Zellpopulationen dargestellt [24, 25]. Mittels 2-Desoxyglukose (2-DG) wurde die Anwesenheit eines metabolischen Checkpoints in der frühen B-Zell-Entwicklung gezeigt [26]. Diese Ergebnisse werden durch die Daten von Park et al. [27] unterstützt: Folliculin interacting protein 1 (Fnip1)-/--Mäuse zeigen im großen Prä-B-Zell-Stadium einen Block aufgrund eines unausgewogenen Metabolismus [25]. Fnip1 wird in einem Komplex mit AMP-aktivierter Proteinkinase (AMPK) gefunden, einem Kinasekomplex, der Nährstoffverarmung erkennt und katabolische Signalwege teilweise durch die Unterdrückung des Mammalian target of Rapamycin (mTOR)-Wegs mittels Fnip1 aktiviert [28] (Abb. 2). Fnip1-/-B-Zell-Vorläuferzellen sind sehr empfindlich gegenüber der Depletion von Glukose und Aminosäuren, der Hemmung des mitochondrialen Fettsäureimports und der Hemmung der mitochondrialen ATP-Synthase, was auf einen Erschöpfungszustand der proliferativen Prä-B-Zellen hinweist [27]. Tatsächlich unterstützt IL-7 die Glykolyse durch Akt-Aktivierung und erhöhte Glukoseaufnahme [29, 30]. Diese Ergebnisse könnten für die spezifische IL-7 produzierende Nische im KM relevant sein. Letztendlich scheint die Expression des Prä-BZR jedoch metabolische Seneszenz zu fördern. So sind kleine Prä-B-Zellen metabolisch inaktiver als Pro-B-Zellen, wobei insbesondere die Glykolyse stärker reduziert ist als die oxidative Phosphorylierung [24]. Daher ist in diesen Zellen das OCR (Sauerstoffverbrauchs
rate)/ECAR (extrazelluläre Ansäuerungsrate)-Verhältnis höher (Abb. 1). Bemerkenswerterweise ist das OCR/ECAR-Verhältnis unter IL-7-Einfluss im Allgemeinen niedriger, was darauf hinweist, dass IL-7 die Glykolyse fördert [25]. Es bleibt unklar, ob große Prä-B-Zellen für ihr Wachstum ausschließlich von Glykolyse abhängen oder ob das erzeugte Pyruvat in diesen Zellen erforderlich ist, um die ATP-Produktion durch OxPhos aufrechtzuerhalten. Eine erhöhte Glykolyse in großen Prä-B-Zellen könnte mehr Energie, mehr anaplerotische Reaktionen für Makromoleküle und Zwischenprodukte, die vor ROS schützen [31] und mehr Pyruvat, um mitochondriale ATP-Produktion anzuregen, erzeugen (Abb. 2). Ein genetisches In-vivo-System könnte diese Frage lösen. Zum Beispiel wurde durch eine induzierbare Deletion des mitochondrialen Pyruvat-Importers Mcp2 mit Mcp2flox/ROSA26 CreER-Mäusen aufgeklärt, dass Plasmazellen im KM auf diesen Mechanismus angewiesen sind [32]. Aus technischen Gründen wurden transformierte große Prä-B-Zellen bisher nicht auf Glykolyse und OxPhos hin untersucht. Große Prä-B-Zellen könnten in der Zukunft aus Irf4/8-Doppel- [33] oder BLNK/SLP-65-Knockout-Mäusen [34] angereichert werden. Eine Limitation aller bisher genannten Studien ist, dass alle Ex-vivo-Experimente unter normoxischen Bedingungen durchgeführt wurden. Viele Teile des KM und einige Nischen sind jedoch hypoxisch [5]. Immunzellen adaptieren sich an Hypoxie, indem sie den Hypoxie-induzierbaren Faktor (HIF) auf Proteinebene stabilisieren [35]. Im Einklang mit hypoxischen Nischen im KM beeinträchtigt ein HIF1α-Defizit die frühe B-Zell-Entwicklung [26]. HIF-1α kontrolliert Glykolyse in einer entwicklungsstadiumspezifischen Weise durch Gene, die Glukosetransporter und das Schlüsselglykolyseenzym 6-Phosphofructo-2-Kinase/Fruktose-2,6-Bisphosphatase 3 kodieren. Interessanterweise können HIF1α defiziente B-Zell-Vorläuferzellen Defekte in glykolytischen Enzymen durch erhöhte Expression von mit der Atmungskette verbundenen Genen und Tricarbonzyklus (TCA)-Zyklus-verwandten Genen kompensieren, was einen effizienteren Pyruvat-Verbrauch ermöglicht [25]. Diese Daten zeigen, dass B-Zellen-Vorläuferzellen metabolisch flexibel sind, was die Anpassungsneigung an unterschiedliche Sauerstoffspannungen im KM erhöht und das Überleben und die korrekte Entwicklung sichert. Ein weiterer wichtiger experimenteller Schritt ist die Etablierung eines Systems, in dem die humane frühe B-Zellentwicklung physiologisch dargestellt werden kann. Die Untersuchung der frühen humanen B-Zellentwicklung in vitro kann entscheidende Hinweise auf die Entwicklung von Autoreaktivität, maligner Transformation und B-Zellrepopulation nach der Eradikation des Knochenmarks, z. B. durch Bestrahlung oder Chemotherapie, liefern (Dr. Marta Rizzi, persönliche Kommunikation) [36].

Signalwege, die Membranrezeptorsignale mit Glykolyse und oxidativer Phosphorylierung in Pro- und frühen Prä-B-Zellen verbinden

Gene, die Mitochondrien und Glykolyse steuern, sind Ziele des Prä-BZR und des BZR [37, 38]. Somit integriert die metabolische Maschinerie von B-Zellen Signale stromabwärts des (Prä-) BZR zusammen mit Signalen von Wachstumsfaktoren [39, 40], wodurch der Igμ-Idiotyp mit dem Metabolismus verbunden wird. Das IL-7- und Prä-BZR-Signalnetzwerk in Pro- und Prä-B-Zellen wurde ausführlich beschrieben [12, 21, 23, 40]. Kurz gesagt erhalten Pro-B-Zellen Signale für das Überleben und die Proliferation über IL-7, Januskinase (JAK) und Signaltransducer der Aktivierung und Transkription (STAT), wodurch die B-Zellidentität vermittelt durch die Expression von Pax5 und Ebf1 verstärkt wird [41, 42]. Die B-Zellidentität spielt eine absolut entscheidende Rolle beim Schutz früher B-Zellen vor maligner Transformation: So führt der Verlust von Pax5 und IKZF1 durch Mutation dazu, dass Onkogene, wie Bcr-Abl, die Prä-B-ALL auslösen, die metabolische Maschinerie von B-Zellen dazu nützen können, die zelluläre Hyperproliferation anzuregen [43]. Mechanistisch erzeugen Pax5 und IKZF1 ein Stoffwechselprogramm, das bei Aktivierung eines Onkogens wie BCR-Abl zur metabolischen Erschöpfung führt [43] und somit eine Barriere gegen maligne Transformation darstellt. IL-7 aktiviert die extrazellulär regulierten Kinase (Erk) [44] und den Phosphatidyl-Inositol-3-Kinase (PI3K)-Signalweg, was zur Akt-Aktivierung und Inaktivierung von Foxo1 [45–47] führt (Abb. 2). Der frühe Prä-BZR aktiviert ebenfalls die PI3K-Kaskade über Syk. Insbesondere kontrollieren die PI3K- und Erk-Signalwege die Proliferation während der Prä-B-Zell-Entwicklung [47, 48]. PI3K-Signalgebung aktiviert den mTORC1 Komplex, der in B-Zellen den IL-7-induzierten Anabolismus durch Glykolyse und Myc unterstützt [28, 48] (Abb. 2A). Es scheint jedoch, dass die PI3K-Aktivität durch PTEN begrenzt werden muss, um die Entwicklung von Pro-B-Zellen zu ermöglichen [28]. Anabole mTORC1-Aktivität wird durch AMPK ausgeglichen, die katabolische Signalwege durch Aktivierung der Autophagie und mitochondriale Biogenese unterstützt [28].

Signalwege, die Membranrezeptorsignale mit Glykolyse und oxidativer Phosphorylierung in Pro- und frühen Prä-B-Zellen verbinden

Gene, die Mitochondrien und Glykolyse steuern, sind Ziele des Prä-BZR und des BZR [37, 38]. Somit integriert die metabolische Maschinerie von B-Zellen Signale stromabwärts des (Prä-) BZR zusammen mit Signalen von Wachstumsfaktoren [39, 40], wodurch der Igμ-Idiotyp mit dem Metabolismus verbunden wird. Das IL-7- und Prä-BZR-Signalnetzwerk in Pro- und Prä-B-Zellen wurde ausführlich beschrieben [12, 21, 23, 40]. Kurz gesagt erhalten Pro-B-Zellen Signale für das Überleben und die Proliferation über IL-7, Januskinase (JAK) und Signaltransducer der Aktivierung und Transkription (STAT), wodurch die B-Zellidentität vermittelt durch die Expression von Pax5 und Ebf1 verstärkt wird [41, 42]. Die B-Zellidentität spielt eine absolut entscheidende Rolle beim Schutz früher B-Zellen vor maligner Transformation: So führt der Verlust von Pax5 und IKZF1 durch Mutation dazu, dass Onkogene, wie Bcr-Abl, die Prä-B-ALL auslösen, die metabolische Maschinerie von B-Zellen dazu nützen können, die zelluläre Hyperproliferation anzuregen [43]. Mechanistisch erzeugen Pax5 und IKZF1 ein Stoffwechselprogramm, das bei Aktivierung eines Onkogens wie BCR-Abl zur metabolischen Erschöpfung führt [43] und somit eine Barriere gegen maligne Transformation darstellt. IL-7 aktiviert die extrazellulär regulierten Kinase (Erk) [44] und den Phosphatidyl-Inositol-3-Kinase (PI3K)-Signalweg, was zur Akt-Aktivierung und Inaktivierung von Foxo1 [45–47] führt (Abb. 2). Der frühe Prä-BZR aktiviert ebenfalls die PI3K-Kaskade über Syk. Insbesondere kontrollieren die PI3K- und Erk-Signalwege die Proliferation während der Prä-B-Zell-Entwicklung [47, 48]. PI3K-Signalgebung aktiviert den mTORC1 Komplex, der in B-Zellen den IL-7-induzierten Anabolismus durch Glykolyse und Myc unterstützt [28, 48] (Abb. 2A). Es scheint jedoch, dass die PI3K-Aktivität durch PTEN begrenzt werden muss, um die Entwicklung von Pro-B-Zellen zu ermöglichen [28]. Anabole mTORC1-Aktivität wird durch AMPK ausgeglichen, die katabolische Signalwege durch Aktivierung der Autophagie und mitochondriale Biogenese unterstützt [28].

Abb. 2: Regulation der oxidativen Phosphorylierung und der Glykolyse im frühen und späten Prä-B-Zellstadium Das Wachstum von Pro- und großen Prä-B-Zellen wird durch IL-7 und den Prä-BZR gesteuert, was zur Aktivierung des PI3K/Akt/mTOR-Wegs führt. mTORC1 aktiviert Glykolyse und OxPhos und wird für die Proteinexpression der ? schweren Kette benötigt, wodurch die Prä-BZR-Expression und -Signalgebung kontrolliert wird. Die mTOR-supprimierende AMPK-Aktivität wird durch FNIP1 gesteuert. FNIP1 limitiert anabolische Signalwege, die durch mTOR aktiviert werden, in großen Prä-B-Zellen. Der Verlust von FNIP1 durch genetische Ablation führt zu einer anabolen Erschöpfung von Pro-/Prä-B-Zellen. A) Netzwerk in Pro- und großen Prä-B-Zellen mit aktivem PI3K-Signalweg und inaktiviertem Foxo1. B) Netzwerk in kleinen Prä-B-Zellen, mit durch Blnk/Slp65-Expression inaktivierten PI3K- und mTORC1-Signalwegen, aber aktivem Foxo1. Es ist unklar, ob große Prä-B-Zellen ausschließlich von der Glykolyse abhängen oder ob glykolytische Wege wechselseitig mit OxPhos verknüpft sind.Bildquelle Zellen: https://smart.servier.com/smart_image/lymphoid-stem-cell/

Signalwege, die Glykolyse und oxidative Phosphorylierung in späten Prä-B-Zellen steuern

Parallel zur abnehmenden Reaktionsfähigkeit gegenüber IL-7 initiiert der Prä-BZR die Expression von SLP-65/BLNK. Dies ermöglicht die Prä-B-Differenzierung in kleine Prä-B-Zellen durch Inhibition des PI3K/Akt-Signalwegs und Aktivierung von FOXO1 [49, 50]. In kleinen Prä-B-Zellen sind PI3K- und mTORC1-Aktivität stark inhibiert. Reduzierte mTORC1-Aktivität und erhöhte Foxo1-Aktivität (Modell in Abb. 2B) unterdrücken dabei anabolische Vorgänge wie Glykolyse und OxPhos. Zusammen mit Pax5 transaktiviert FOXO1 Rag1/2, IRF4 und p27, was Zellzyklusarrest induziert, während die Leichtkettenumlagerung in kleinen Prä-B-Zellen stattfinden kann [49, 51, 52].

Schlussfolgerungen

Hier wurde ein kurzer Überblick über die Regulation der frühen B-Zellentwicklung im Zusammenspiel zwischen Prä-BZR und Wachstumsfaktoren gegeben. B-Zellidentitätsfaktoren, der PI3K und mTOR-Signalweg scheinen dabei eine sehr wichtige Rolle zu spielen. Ob und wie große Prä-B-Zellen Glykolyse verwenden, um ATP aufrechtzuerhalten, ist noch unklar. Es wird wichtig sein, den Metabolismus von frühen B-Zellen unter hypoxischen Bedingungen zu untersuchen, ein natürlicher Umstand, der im KM gefunden wird und bei dem HIF1α eine Rolle spielt. Die genaue Regulation des Metabolismus auch in humanen Pro- und Prä-B-Zellen sollte genauer untersucht werden, um die Wachstumskontrolle und die Erzeugung des BZR-Repertoires zu verstehen.

Danksagung

Diese Arbeit wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (TRR130) unterstützt.

Abkürzungen

ALL: akute lymphoblastische Leukämie; AMPK: AMP-aktivierte Proteinkinase; BZR: B-Zell-Rezeptor; KM: Knochenmark; ECAR: extrazelluläre Ansäuerungsrate; Fnip1: Folliculin-interagierendes Protein 1; GLV: gemeinsame lymphatische Vorläuferzellen; HIF1α: Hypoxie-induzierbarer Faktor; HSZ: hämatopoetische Stammzellen; Ig: Immunglobulin; IgL: Ig leichte Kette; Igμ: Ig μ schwere Kette; IL-7R: Interleukin-7-Rezeptor; LK: leichte Kette; mTOR: Mammalian target of Rapamycin; OCR: Sauerstoffverbrauchsrate; OxPhos: oxidative Phosphorylierung; ROS: reaktive Sauerstoffspezies; TCA: Tricarbon-Zyklus.

Abstract

The most important feature of humoral immunity is the adaptation of the diversity of newly generated B cell receptors, the so-called antigen receptor repertoire, to the body's own and foreign structures. This includes the transient propagation of B progenitor cells and B cells whose receptors were highly positively positively selected via anabolic signaling pathways. The metabolic regulation of early B-cell development thus has important consequences for the expansion of normal or malignant pre-B cell clones. In addition, cellular senescence programs exist based on the expression of B cell identity factors, such as Pax5, which prevent excessive proliferation and neoplasia formation. This article provides an overview about the basic regulation of glycolysis and oxidative phosphorylation during early B cell development in the bone marrow.

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Metabolismus während der frühen B-Lymphozyten-Entwicklung

Aus der Grundlagenforschung

B-Lymphozyten-Entwicklung

Oxidative Phosphorylierung und Glykolyse in Pro- und Prä-B-Zellen

Signalwege, die Membranrezeptorsignale mit Glykolyse und oxidativer Phosphorylierung in Pro- und frühen Prä-B-Zellen verbinden

Signalwege, die Membranrezeptorsignale mit Glykolyse und oxidativer Phosphorylierung in Pro- und frühen Prä-B-Zellen verbinden

Signalwege, die Glykolyse und oxidative Phosphorylierung in späten Prä-B-Zellen steuern

Schlussfolgerungen

Danksagung

Abkürzungen

Abstract

Autoren

Aus der Rubrik