Therapeutisches Drug Monitoring: Ein Gebiet im Wandel

Monitoring wird als Überbegriff für die fortlaufende Überwachung von Vorgängen verwendet, beispielsweise in Form von Messergebnissen. Die Anwendung des Begriffes Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) für die Überwachung der Serum-/Plasma- oder Vollblutkonzentrationen therapeutisch verordneter Medikamente, um die Pharmakotherapie für die einzelnen Patient:innen zu optimieren, entstand in den 70er-Jahren des letzten Jahrhunderts. In dieser Zeit eröffneten neue Methoden wie die Dünnschichtchromatographie, die Gaschromatographie oder die HPLC (High Pressure Liquid Chromatography) die Möglichkeit, im Labor Konzentrationen von Pharmaka in Körperflüssigkeiten zu quantifizieren [1, 2]. Mit dieser Entwicklung etablierte sich zunehmend das TDM für kritische Medikamente mit einem engen therapeutischen Bereich (Abstand zwischen der minimal wirksamen und der minimal toxischen Konzentration). Mittlerweile stehen für viele Medikamente auch immunchemische Verfahren zu Verfügung, die automatisiert werden können. Durch die wachsende Sammlung klinischer Daten mit den dazugehörigen gemessenen Medikamentenkonzentratio­nen bestätigte sich schnell die Vermutung, dass bei einigen Medikamenten die identische Dosis zu einer interindividuell sehr varia­blen Exposition und letztendlich Ausprägung der pharmakologischen und toxischen Effekte führt. Mittels TDM kann man die pharmakokinetische Variabilität (Variabilität bei Resorption, Verteilung, Metabolisierung und Elimination der Medikamente) durch eine Dosisanpassung basierend auf den gemessenen Konzentrationen kompensieren und so eine Optimierung der individuellen Therapie erreichen. Das TDM war damit ein Vor­reiter für das Konzept einer personalisierten Medizin [3].

Vom Monitoring zum Management

Allerdings wurden mit der wachsenden Erfahrung während des Einsatzes dieses rein auf die Pharmakokinetik bezogenen TDM auch die Limitationen des ursprünglichen Konzeptes schnell klar: Durch alleiniges Monitoring von Medikamentenkonzentrationen können pharmakodynamische sowie toxikodynamische Effekte und zahlreiche Interaktionen, die durch für ein Individuum spezifische und umweltbedingte Besonderheiten beeinflusst werden und zur Variabilität des Therapieansprechens beitragen, nicht abgebildet werden. Dazu gehören z. B. die individuelle Ausprägung der Reaktion auf eine Medikation – die teilweise genetisch determiniert oder durch Komorbidität beeinflusst sein kann –, synergistische und antagonistische Effekte der Komedikation oder der Ernährungsgewohnheiten, die Entwicklung einer Toleranz zur Therapie, die altersbedingte Veränderungen beim Therapieansprechen usw. Auf molekularer Ebene spielen Faktoren wie die Rezeptordichte, die Aktivität von Second Messengern oder von Transportmechanismen eine Rolle [4].

Diese Erkenntnisse forcierten die Weiterentwicklung des TDM-Konzepts von einem Ansatz des reinen „Monitorings“ von Medikamentenkonzentrationen zu einer Art „Management“ der Pharmakotherapie unter Einbezug eines viel breiteren Spektrums von Biomarkern, die das individuelle Therapieansprechen vorhersagen oder widerspiegeln. Entsprechend der im Jahr 2013 von der International Association for Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology (IATDMCT) publizierten Definition stellt TDM ein multidisziplinäres klinisches Fachgebiet dar, dessen Ziel es ist, die Patientenversorgung zu verbessern, indem die Dosis von Arzneimitteln individuell mithilfe von a priori pharmakogenetischen, demografischen und klinischen Informationen und/oder von a posteriori-Messung der Blutkonzentratio­nen von Arzneimitteln bzw. Biomarkern (pharmakokinetische bzw. pharmakodynamische Überwachung) angepasst wird [5]. So werden die klassisch verwendeten Arzneimittelkonzentrationen durch pharmakodynamische Biomarker, die pharmakologische Effekte auf molekularer Ebene erfassen, und durch pharmakogenetische Biomarker, die den Zusammenhang zwischen den erblichen Besonderheiten von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik und dem therapeutischen Effekt abbilden, ergänzt.

Beispiel TDM von Tacrolimus

Die Bestimmung des Genotyps erlaubt die Auswahl des passenden Medikamentes und ggf. einer angepassten Dosis beim Einleiten der Therapie (Tab. 1 a).

Eine noch präzisere Dosisoptimierung erfolgt dann auf der Basis von Konzentrationsmessungen. Ein Bespiel der integrierten Verwendung von pharmakodynamischen, pharmakogenetischen und pharmakokinetischen Biomarkern ist die Therapiesteuerung von Tacrolimus, ein in der Transplantationsmedizin breit verwendetes Immunsuppressivum. Um die Immunsuppression individuell zu steuern, kann hier die Bestimmung des CYP3A5-Genotyps (und ggf. CYP3A4*22) für die Wahl der Initialdosis mit regelmäßiger Überwachung der Tacrolimuskonzentrationen im Blut ggf. mit der Messung der Aktivität der Calcineurinphosphatase, dem Target des Pharmakons (oder mit der Erfassung der NFAT-regulierten Gen­expression als Surrogat) kombiniert werden [6–9].

Neben diesem direkten pharmakodynamischen Monitoring gibt es auch Ansätze, die Aktivität von T-Zellen zu messen und die Medikamentendosis direkt daran auszurichten. Ein Beispiel für ein solches indirektes pharmakodynamisches Monitoring ist, das Ausmaß der Stimulation von Empfänger-T-Zellen durch Donorzellen mittels ELISpot zu bestimmen und daran – ergänzend zu der Immunsuppressivum-Konzentration im Blut – das Therapie­schema zu gestalten [10, 11]. Leider haben solche spezifischen pharmakodynamischen Ansätze die breite Routineanalytik bisher nicht erreicht. Hauptgrund dafür ist der große, wenig standardisierte methodische Aufwand, der auch größere, vor allem multizentrische Studien bisher verhindert hat. In der Routine werden hauptsächlich weniger spezifische pharmakodynamische Biomarker wie die Leukozyten- oder Lymphozytenzahl einbezogen [4].

Beispiel TDM von Antibiotika

Anders sieht es im Fall des TDM von Antibiotika aus, bei dem das pharmakodynamische Target nicht ein Biomarker der Patient:innen ist, sondern das zu behandelnde Bakterium. Der pharmakodynamische Effekt lässt sich hierbei über die Empfindlichkeit des Bakteriums gegenüber einem Antibiotikum, ausgedrückt als minimale Hemmkonzentration (MHK), in vitro erfassen [12, 13]. Durch die Kombination aus der MHK-Bestimmung und einer davon abgeleiteten Antibiotika-Zielkonzentration mit Dosisempfehlung konnte z. B. für Meropenem das Outcome von Intensivpatient:innen verbessert werden [14]. Weiterhin werden bereits heute routinemäßig genetische Biomarker verwendet, um z. B. eine Resistenz bei der Vancomycin-Therapie zu erkennen [15].

Weitere Beispiele

Bei der Steuerung der Warfarin-Therapie wird durch das Clinical Pharmacogenetics Consortium (CPIC) als Ergänzung zum Monitoring des gut etablierten pharmako­dynamischen Biomarkers INR (International Normalized Ratio) die Untersuchung der für die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik dieses Medikamentes relevanten Polymorphismen der CYP2C9-, VKORC1-Gene und ggf. des CYP4F2-Genes empfohlen [16].

Eine Individualisierung der Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen mit anti-TNF-Antikörpern (z. B. Infliximab) wird durch die Kombination der Medikamentenkonzentrationen mit dem möglichen Nachweis von Antikörpern, die gegen diese Medikamente gerichtet sind und zum Therapieversagen führen können, sowie mit der Quantifizierung von TNF-α (allein oder in Kombination mit anderen Zytokinen (TNF-α, IL-12, IL-8, IL-2, IL-5, IL1-β und IFN-γ)) als pharmakodynamisches Target ermöglicht [17–19]. Einige pharmakogenetische und pharmakodynamische Biomarker, die sich mittlerweile in der klinischen Praxis zu etablieren beginnen, sind in Tabelle 1 a und b zusammengefasst.

Indikationen für TDM

Das neue Verständnis über die Gestaltung und die Rolle des TDM haben sich auch auf das Spektrum der Indikationen für eine TDM-Untersuchung ausgewirkt. Während ursprünglich vorwiegend Medikamente mit geringer therapeutischer Breite im Fokus des TDM standen, gehen die Indikationen für ein TDM im Sinne eines Therapeutischen Drug Managements deutlich darüber hinaus. Heutzutage ist die qualitative und quantitative Untersuchung von Arzneimitteln zur Prüfung der Adhärenz zur Therapie nicht nur bei Psychopharmaka, sondern auch bei Herz-/Kreislaufmedikamenten wie Lipidsenkern und Antihypertensiva sowie bei Antidiabetika eine Indikation zum TDM [20–23]. Immer häufiger berücksichtigte Indikatio­nen sind auch unerwartete Zeichen der Toxizität oder fehlendes Therapieansprechen bei Medikamenten mit breitem therapeutischen Fenster, die Bestimmung der individuellen optimalen Arzneimittelkonzentration, wenn Patient:innen das gewünschte klinische Ergebnis erreicht haben, oder die Therapie mit Medikamenten, deren Wirksamkeit bzw. Toxizität genetisch determiniert ist.

Zum Beispiel wurde bei der seit Jahrzehnten in der Onkologie etablierten Behandlung mit Fluoropyrimidinen (5-Fluor­ouracil, Capecitabin, Tegafur) kürzlich eine Untersuchung des Phänotyps und/oder des Genotyps des Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPYD) vor Therapiebeginn, ggf. kombiniert mit nachfolgendem Monitoring von 5-Fluor­uracilkonzentrationen, durch die Europäische Arzneimittel-Agentur empfohlen, um schwerer Toxizität vorzubeugen [24]. Mit steigender Frequenz wird eine TDM-Indikation bei schwer zu vorhersagender Pharmakokinetik (z. B. intensivmedizinische Fälle, Entzündungsreaktio­nen; gastrointestinale Resektion) sowie bei älteren Betroffenen mit Polypharmazie gesehen. Auch die Umstellung von einem Originalpräparat auf ein Generikum oder die begleitende Einnahme von OTC-Präparaten (OTC = „over the counter“) kann ggf. durch ein TDM unterstützt werden [25].

Neue Techniken

Da die Analytik für solche Messgrößen überwiegend in klinisch-medizinischen Laboratorien zur Verfügung steht, erhöhte die Entwicklung des TDM-Konzepts auch die Bedeutung dieser Laboratorien für das Fachgebiet. Unterstützend wirkte sich dabei die enorme Entwicklung von neuen Techniken in den letzten Jahren aus, vor allem Massenspektrometer-gekoppelte Chromatographie [26] und molekular­biologische Techniken wie Single Nucleo­tide variant (SNV) Arrays, Next Generation Sequenzing (NGS), droplet digital PCR (ddPCR) oder Long-Read Sequencing für die Pharmakogenetik [27]. Eine hohe Selektivität und eine (oft) hohe Geschwindigkeit der Analytik gehören zu den Hauptvorteilen dieser Methoden. Die Selektivität ist für ein pharmako­kinetisches TDM von großer Bedeutung, da sich dadurch einerseits der Wirkstoff bzw. aktive Metabolite von inaktiven Metaboliten abtrennen sowie interferenzfrei quantifizieren lassen, und andererseits der informative Wert der Messergebnisse durch neue TDM-Tools, z. B. Metabolit-/Muttersubstanz-Ratios, gesteigert werden kann. Die hohe analytische Sensitivität der molekularbiologischen Methoden erlaubt es mittlerweile, auch zellfreie DNA in Plasma zu messen, was als ein vielversprechender Ansatz zur Therapiesteuerung in der Onkologie und in der Transplantationsmedizin betrachtet wird [5, 28, 29]. Außerdem gelang es, die Geräte durch technische Entwicklungen immer kleiner, aber auch leistungsfähiger und anwenderfreundlicher zu machen.

Software-Unterstützung

Neben dem deutlich breiteren Spektrum von Werkzeugen, die ein modernes TDM in Anspruch nimmt, ergibt sich mit dem Wandel zum Management eine weitere Entwicklung. Ein Drug „Management“ bedeutet ein proaktives Handeln auf der Grundlage der verschiedenen Tests und deren Ergebnissen im Gegensatz zum statischen Monitoring und Berichten von Laborwerten. Durch die Kombination seiner a priori- und a posteriori-Komponenten strebt das TDM die Vorhersage des Verhaltens eines Medikaments oder der Reaktion auf die medikamentöse Therapie für das einzelne Individuum an, worauf dann eine kontinuierliche weitere Anpassung an den klinischen Verlauf folgt. Um dies bestmöglich zu gestalten, wird das TDM zunehmend durch pharmakometrische Instrumente unterstützt. Heutzutage stehen bereits diverse Softwarepakete (meistens webbasiert) zur Verfügung, um klinischen Spezialist:innen bei der Optimierung der medikamentösen Therapie zu assistieren. Dazu gehören z. B. Datenbibliotheken, die evidenzbasierte Informationen zu pharmakogenetischen Besonderheiten oder zur Auftretenswahrscheinlichkeit pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Wechselwirkungen im Rahmen einer kombinierten Therapie bereitstellen. Diese sind manchmal auch mit konkreten Handlungsempfehlungen verknüpft. Eine steigende Anwendung beim TDM findet das sogenannte Model-Informed-Precision-Dosing (MIPD), das populationsbasierte pharmakokinetische und pharmakodynamische (PK/PD) mathematisch-statistische Computermodelle und Computersimulation benutzt, um individuelle Patientencharakteristika sowie die Intra- und Inter-Patienten-Variabilität zu berücksichtigen [30]. Die Bedeutung eines MIPD ist ausgesprochen wichtig für Krankenhauspatient:innen, die manchmal durch sehr komplexe Krankheitszustände eine gestörte und sich dynamisch verändernde Pharmakokinetik aufweisen. Beispiele für Software, die die individuelle Dosisanpassung unterstützen, wurden kürzlich in einem Scoping Review diskutiert [31]. Darüber hinaus werden auch erste Ansätze zur Anwendung von Künstlicher Intelligenz (KI) mit dem dazugehörigen maschinellen Lernen (ML) beim TDM evaluiert [32, 33].

Probengewinnung

Für ein effektives TDM ist eine schnelle und für Patient:innen leicht verfügbare Analytik wichtig. Obwohl seit Jahren immer mehr an Möglichkeiten für eine nicht-invasive oder minimal-invasive Gewinnung des Untersuchungsmaterials geforscht wurde, stellte letztendlich die letzte Corona-Pandemie, bei der der Zugang zu direkter medizinischer Versorgung limitiert war, einen deutlichen Schub für die Entwicklung und Anwendung von Trockenblut-basierten Analysen und Kapillarblut-Entnahmesystemen dar. Die Möglichkeit für eine Mikroprobenahme zu Hause, durch die Patient:innen selbst, hat großes Interesse erzeugt und in einigen Ländern, z. B. den Niederlanden und Norwegen, vor allem beim TDM von Immunsuppressiva Eingang in die Routineversorgung gefunden. Eine weitere Entwicklung mit der Einbindung moderner digitaler Kommunikationswege ist zu erwarten [5, 34, 35].

Fazit

Abschließend kann zusammengefasst werden, dass mittlerweile die Abkürzung TDM nicht mehr für ein Therapeutisches Drug Monitoring, sondern für ein modernes Therapeutisches Drug Management steht, in das klinische Daten, Konzentrationsmessungen, pharmakogenetische Informationen sowie pharmakodynamische Biomarker einfließen, die zunehmend mithilfe der Bioinformatik zusammengeführt und ausgewertet werden. Dass so ein inte­griertes Vorgehen auch aus gesundheitsökonomischer Sicht attraktiv sein kann, wurde kürzlich am Beispiel der antibiotischen Therapie im Krankenhaus diskutiert [36]. Mit Werkzeugen der KI wird sich das Feld sicher weiterentwickeln und den behandelnden Mediziner:innen verstärkt konkrete Handlungsanweisungen an die Hand geben.