Impfstoffentwicklung gegen COVID-19: Besserer Schutz, neue Technologien

Die Hoffnung, die Pandemie weltweit einzudämmen, ruht weiterhin vor allem auf den Impfstoffen [1] – sowohl auf den schon verfügbaren als auch auf den weit mehr als 300, die derzeit weltweit noch entwickelt werden [2]. Einige davon sind Variationen von bereits zugelassenen Impfstoffen (an bestimmte Virusvarian­ten angepasst, meist bivalent), die nur ein verkürztes Studienprogramm durchlaufen müssen. Viele andere sind jedoch neu. Allein in Deutschland werden von Unternehmen und Forschungseinrichtungen noch mindestens 16 neue Impfstoffe unterschiedlichen Typs entwickelt [3] (Abb. 1). 

Die Impfstoffe werden in der Regel in parallelen Studienprogrammen sowohl für Grundimmunisierungen als auch für Booster-Impfungen erprobt.
Für die bis Mai 2022 in der EU eingeführten fünf COVID-19-Impfstoffe, die alle auf dem ursprünglich zirkulierenden Wuhan-Stamm von SARS-CoV-2 basieren, liegen mittlerweile umfassende Erfahrungen vor [4]. Die in den klinischen Prüfungen der Phase III gezeigte gute Verträglichkeit hat sich grundsätzlich bestätigt. Allerdings wurden seither noch seltene und sehr seltene Nebenwirkungen bekannt, die teilweise schwerwiegend ausfallen [5]: bei den beiden Vektorviren-Impfstoffen etwa VITT (Vakzin-induzierte Immunthrombozytopenie und Thrombosen), bei den zwei mRNA-Impfstoffen Myokarditis und Perikarditis. Manche Länder haben daher die Verwendung einzelner Impfstoffe auf weniger gefährdete Altersgruppen beschränkt. Aufgrund der nach der Impfung von Erwachsenen be­obachteten VITT wurde auch eine Studie mit dem Oxford/AstraZeneca-Impfstoff ChAdOx1-S mit Minderjährigen angehalten [6]. Für Minderjährige zugelassen wurden in der EU bislang nur die beiden mRNA-Impfstoffe von BioNTech/Pfizer (ab 5 Jahren) und Moderna (ab 6 Jahren) [7]. Moderna und BioNTech/Pfizer berichteten zudem von positiven Ergebnissen aus Studien mit Kindern ab 6 Monaten [8, 25]. 

Impfstoffe auf Proteinbasis oder mit inaktivierten Viren 

Ein erster zugelassener proteinbasierter Impfstoff (von Novavax) ist seit Februar 2022 verfügbar. Weitere proteinbasierte Impfstoffe, aber auch Vakzine mit inaktivierten Viren dürften folgen (Abb. 2).

All diese Impfstoffe können bei Kühlschranktemperaturen gelagert werden – im Gegensatz zu den mRNA-Impfstoffen, die zumindest für eine längerfristige Lagerung starke Kühlung benötigen. 
Der Impfstoff von Sanofi und GSK (im EU-Zulassungsverfahren) enthält rekombinantes Spike (Wuhan), adjuvantiert mit der Öl-in-Wasser-Emulsion AS03 [9]. Dieses Adjuvans verwenden auch Medicago und GSK für ihren proteinbasierten Impfstoff mit Virus-like Particles aus rekombinantem Tabak [10], für den sie auch eine EU-Zulassung erwogen haben. Einen anderen Typ von proteinbasiertem Impfstoff hat das kubanische Finlay-Institut entwickelt: einen Konjugatimpfstoff, dessen Antigen aus mehreren (mit CHO-Zellen produzierten) Kopien der Rezeptorbindungsdomäne des Spike von SARS-CoV-2 in Verbindung mit Tetanus-Toxoid besteht. Letzteres wird seit Langem für Tetanus­impfstoffe verwendet. Dieser Impfstoff soll künftig auch in Italien hergestellt und die Zulassung in der EU beantragt werden [11]. Einen Zulassungsantrag bei der EMA hat zudem Clover Biopharmaceuticals aus China angekündigt [12]. Deren Impfstoff enthält neben dem Spikeprotein (Wuhan) unter anderem ein TLR-9-agonistisches Oligonukleotid als Adjuvans, das bakterieller DNA nachempfunden ist. 
Das gleiche Adjuvans findet sich im Impfstoff VLA2001 von Valneva, den die EMA derzeit prüft [13]. Hauptbestandteile sind hier jedoch wie bei einem klassischen Totimpfstoff abgetötete Erreger (Wuhan), die zuvor in Vero-Zellen vermehrt wurden. Auch der chinesische Hersteller SinoVac verwendet SARS-CoV-2 (Wuhan) aus Vero-Zellen für sein Vakzin CoronaVac, das die EMA in einem Rolling Review prüft [14]. Für die Impfstoffe von Sanofi/GSK und Valneva hat die EU Lieferverträge abgeschlossen.
Einen anderen Weg geht das spanische Unternehmen Hipra. Sein proteinbasierter Impfstoff, der gerade in einer Phase-III-Studie erprobt und parallel dazu von der EMA im Rolling Review geprüft wird [15], ist bivalent: Sein Antigen enthält fusionierte Abschnitte aus den Spikes von zwei SARS-CoV-2-Varianten, nämlich Alpha und Beta. Das zeigt Parallelen zu bivalenten Variationen von bereits zuge­lassenen Impfstoffen.

Impfstoffe gegen Omikron und weitere Varianten

Eine breitere Immunantwort – d. h. eine Reaktion, die gleich vor mehreren Varianten schützt – wäre bei COVID-19-Impfstoffen wünschenswert. Schlüssel hierfür könnte eine Bivalenz der Varianten im Impfstoff sein, die durch  Antigene repräsentiert werden. So erzielte ein experimenteller bivalenter Impfstoff (Beta + Wuhan) von Moderna nicht nur guten Schutz vor Infektionen mit den Varianten Beta und Wuhan, sondern auch Delta und Omikron [16]. Ob das allerdings entsprechend für jeden bivalenten COVID-19-Impfstoff gilt, müssen Studienergebnisse und Real World Evidence erst noch erweisen.
BioNTech/Pfizer und Moderna erproben jedenfalls derzeit bivalente Omikron-Wuhan-Impfstoffe – jeweils im Vergleich zu ihren zugelassenen und zu monovalenten Omikron-Impfstoffen. Die Impfstoffe, die am besten abschneiden, sollen dann ab Herbst für weitere Auffrisch-Impfungen eingesetzt werden können. Auch andere Unternehmen (darunter CureVac) arbeiten an Omikron-angepassten Impfstoffen, die allerdings kaum bis Herbst 2022 zulassungsreif sein können [17].
Eine andere Strategie zur Verbesserung der Variantenabdeckung ist, neben dem Spike (oder Teilen davon) noch andere Anti­gene aus SARS-CoV-2 in den Impfstoff einzuarbeiten (bzw. die mRNA oder das Erbgut von Vektorviren dafür kodieren zu lassen). Ein Projekt dieser Art (von ImmunityBio, USA) hat es bereits in Phase III geschafft, einige weitere in Phase I oder II [18]. 

Reduktion der Transmission

In den letzten Monaten wurden noch weitere Limitationen der bislang zu­gelassenen Impfstoffe deutlich. Eine ist, dass die humorale Schutzwirkung nach der Grundimmunisierung schon nach einigen Wochen wieder nachlässt, auch gegen den Wuhan-Stamm. Doch dieses Problem lässt sich durch Booster-Impfungen lösen. 
Nicht zufriedenstellend ist dagegen, dass die bisherigen Impfstoffe die Transmission der Viren durch Geimpfte nur mäßig reduzieren können [19, 20]. Deshalb kann weiterhin jeder, geimpft oder nicht, zur Aufrechterhaltung der Pandemie beitragen.
Hierzu wird an Lösungen gearbeitet [18]: Hoffnung wird in intranasal oder inhalativ zu applizierende Impfstoffe gesetzt. Ein Impfstoff der Universitäten von Hong Kong und Xiamen sowie Beijing Wantai Biological Pharmacy ist schon bis Phase III gekommen (DelNS1-2019-nCoV-RBD-OPT1). Dieser beruht auf einem attenuierten Grippevirus als Vektor. Weitere  solche Impfstoffe nutzen Vektorviren, die schon intramuskulär verabreicht werden (etwa im Impfstoff von Oxford/AstraZeneca). Das deutsche Zentrum für Infektionsforschung setzt für seinen inhalativen Impfstoff auf das Vektorvirus MVA; Partner bei diesem Projekt, das die Phase I erreicht hat, sind u. a. die Medizinische Hochschule Hannover, das Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin und IDT Biologika [21]. Im Universitätsklinikum Erlangen erprobt man präklinisch ein Prime-Boost-Schema mit intramuskulär verabreichtem mRNA- (oder DNA-)Impfstoff und intranasal verabreichtem Vektor­impfstoff mit Adenoviren [22].
Forschende an der Freien Universität Berlin und der Universität Bern entwickeln einen nasalen Impfstoff mit einem Stamm von SARS-CoV-2, der durch Codon Pair De­optimization (einer Technik zur Verlangsamung der Replikation ohne Veränderung des Phänotyps) attenuiert ist. Nach erfolgreichen Tierversuchen steht nun eine Phase-I-Studie an [23]. Einige wenige Unternehmen entwickeln auch proteinbasierte Impfstoffe zur intranasalen Anwendung. 
Ergebnisse aus Tierstudien deuten darauf hin, dass intranasal applizierte Impfstoffe die Transmission von SARS-CoV-2 herabsetzen können. Für Menschen muss das jedoch noch gezeigt werden.

Impfstoffe für Immunsupprimierte

Die bisherigen COVID-19-Impfstoffe können bei Patient:innen unter Chemotherapie oder mit einigen anders verursachten Immundefizienzen nur einen unzureichenden Schutz induzieren. Mehrere Einrichtungen und Unternehmen arbeiten deshalb gezielt an Impfstoffen für diese Zielgruppe [18]. Ein Ansatz ist die Verwendung von MVA-basierten Vektorviren. Diesen verfolgt das Forschungs- und Therapiezentrum City of Hope (USA) zusammen mit GeoVax (klinische Phase II mit entsprechendem Patientenkollektiv); auch der oben genannte inhalative Impfstoff des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung könnte so eingesetzt werden. Andere Forschungsgruppen setzen auf Peptid-basierte Impfstoffe, die speziell die T-Zell-Antwort stimulieren sollen; darunter die Universität Tübingen. Ihr Impfstoff CoVac-1 hat bereits Phase II erreicht [24]. 

Ausblick

Nicht alle laufenden Projekte für Impfstoffe gegen COVID-19 werden tatsächlich zu Ende geführt werden – aus medizinischen wie auch wirtschaftlichen Gründen. Die große Zahl unterschiedlicher Ansätze und der weitere Ausbau der Produktionskapazitäten erhöhen jedoch die Chancen, dass die Pandemie weltweit mit Impfstoffen eingedämmt werden kann.  

Dieser Beitrag wurde in Trillium Immunologie 2021; 5(4) erstveröffentlicht und für diese Ausgabe aktualisiert.