Nierenzellkarzinom
Zur Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC) wurden einige neue Daten aus dem CheckMate-Studienprogamm zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab oder Cabozantinib vorgestellt.
Nivolumab plus Cabozantinib: Lebensqualität ebenfalls verbessert
In der CheckMate-9ER-Studie hatte die Kombination aus Nivolumab und dem Tyrosinkinase-Inhibitor Cabozan-tinib in reduzierter Dosis als Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen RCC zu einem signifikant besseren progressionsfreien Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) als die Sunitinib-Monotherapie geführt [1]. Beim ASCO-GU zeigten nun Daten zu den Patient Reported Outcomes (PROs), dass auch die Lebensqualität unter der Kombinationstherapie besser war. Nivolumab + Cabozantinib reduzierten gemeinsam signifikant das Risiko einer Verschlechterung des gesundheitsbezogenen Lebensqualitäts-Scores und verminderten darüber hinaus signifikant die durch das RCC hervorgerufenen Symptome [2].
Vorteile auch bei sarkomatoiden RCC
Ob die in der CheckMate-9ER-Studie durch Nivolumab + Cabozantinib erzielten Vorteile auch bei RCC-Patienten mit sarkomatoider Differenzierung zu beobachten waren, untersuchte eine von Dr. Robert J. Motzer, New York, vorgestellte Analyse [3]. 11,5 % der Patienten der Studie hatten ein sarkomatoides RCC und damit einen aggressiven histologischen Subtyp mit schlechter Prognose. 34 dieser 75 Patienten erhielten die Kombinationstherapie, 41 wurden in den Kontrollarm mit Sunitinib randomisiert. Die präsentierten CheckMate-9ER-Daten mit einer verlängerten Nachbeobachtungszeit von mindestens 16 Monaten zeigten, dass die Erstlinientherapie mit Nivolumab + Cabozantinib auch bei dieser Subgruppe die Ansprechraten verbesserte und das Überleben verlängerte. So betrug die objektive Ansprechrate (ORR) im Nivolumab + Cabozantinib-Arm 55,9 % gegenüber 22,0 % im Sunitinib-Arm. Bei den Patienten ohne sarkomatoide Merkmale lag die ORR im Vergleich dazu bei 54,7 % im Kombinationsarm und bei 29,3 % unter Sunitinib. Die Zeit bis zum Ansprechen unter Nivolumab + Cabozantinib unterschied sich zwischen den Histologien nicht. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug bei den Patienten mit sarkomatoidem RCC 18 Monate unter der Kombination und 8,3 Monate unter Sunitinib. Das mediane PFS lag bei diesen Patienten bei 10,3 Monaten unter Nivolumab + Cabozantinib versus 4,2 Monate unter Sunitinib (HR 0,42) gegenüber 17,5 versus 9,2 Monate (HR 0,56) bei den Patienten mit nicht-sarkomatoider Histologie. Das mediane OS war bei allen Patienten unter der Kombination noch nicht erreicht, unter Sunitinib betrug es bei den Patienten mit sarkomatoidem RCC 19,7 Monate. Die Subgruppe der Patienten mit sarkomatoidem RCC sei zwar klein, die Daten mit der Nivolumab-basierten Kombination aber sehr ermutigend, kommentierte Motzer. „Die Pro-gnose dieser Patienten bleibt schlechter, aber sie profitieren auf jeden Fall von einer zusätzlichen Immuntherapie.“
Nivolumab plus Ipilimumab beim nccRCC …
Als erste prospektive Studie untersuchte die US-amerikanische Phase-IIIb/IV-Studie CheckMate 920 die duale Immuntherapie mit den beiden Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Ipilimumab als Erstlinientherapie, unter anderem bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-klarzelligem (ncc) RCC. Diese Subgruppe mit schlechter Prognose ist in klinischen Studien häufig unterrepräsentiert. Die Patienten erhielten vier Zyklen mit Nivolumab + Ipilimumab, gefolgt von einer Nivolumab-Monotherapie über maximal 2 Jahre oder bis zur Progression oder inakzeptabler Toxizität. Die minimale Nachbeobachtungszeit betrug 24,1 Monate. Im Median erhielten die Patienten Nivolumab über 3,5 Monate und Ipilimumab über 2,1 Monate. Den Autoren zufolge sind die Daten zu Antitumor-aktivität und Überleben ermutigend. Vor allem bei Patienten mit unklassifizierter oder papillärer Histologie zeigte sich ein dauerhaftes Ansprechen. Die ORR betrug 19,6 %, das mediane PFS lag bei 3,7 Monaten. Die mediane Ansprechdauer war noch nicht erreicht. Neue Sicherheitssignale wurden nicht registriert [4].
… und bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand
Ebenfalls aus der CheckMate 920-Studie wurden Daten zur Erstlinientherapie mit Nivolumab + Ipilimumab für die Kohorte der Patienten jeglicher Histologie mit schlechtem Allgemeinzustand (Karnofsky Performance Status (KPS) 50–60 %) präsentiert. 76 % der 25 Patienten erhielten mindestens 4 Dosen Nivolumab und 68 % alle 4 Ipilimumab-Dosen. 16 % der Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab; therapiebedingte Todesfälle traten nicht auf. Bei den 18 auswertbaren Patienten lag die ORR bei 33,3 %, bei einer medianen Dauer des Ansprechens von 20,6 Monaten. Das mediane PFS betrug 4,6 Monate. Das Sicherheitsprofil erwies sich auch bei diesen Patienten als akzeptabel und die Antitumorwirksamkeit als vielversprechend. Die tolerierte Dosis-intensität sei mit der in klinischen Studien bei Patienten mit einem KPS ≥ 70 % vergleichbar, so die Autoren. Zudem seien diese Daten zur dualen Immuntherapie für Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand wertvoll, da dieser Subgruppe die Therapieoption derzeit möglicherweise eher vorenthalten werde [5].
HIF-2α-Inhibitor plus Cabozantinib beim vorbehandelten RCC
Der Inhibitor des Hypoxie-induzierbaren Faktors 2α (HIF-2α) Belzutifan hat bereits als Monotherapie in einer Phase-I-Studie Antitumoraktivität und ein günstiges Sicherheitsprofil bei Patienten mit einem metastasierten klarzelligen RCC (ccRCC) gezeigt. Auf dem ASCO-GU wurden nun Daten einer Phase-II-Studie zur Kombination von Belzutifan mit Cabozantinib bei Patienten mit vorbehandeltem metastasiertem ccRCC vorgestellt [6]. Dieser vorläufigen Analyse zufolge erzielte die Kombination bei 41 für die Wirksamkeit auswertbaren Patienten eine ORR von 22 %; bei 90,2 % wurde eine Tumorschrumpfung jeglicher Größe festgestellt. Die Krankheitskontrollrate betrug 92,7 %. 78,3 % der Patienten lebten nach 6 Monaten progressionsfrei. 92 % der unerwünschten Ereignisse bei 53 auswertbaren Patienten waren nur mild bis moderat (Grad 1–2). Häufigste Nebenwirkungen waren Anämie (75,5 %), Fatigue (67,9 %) und Hand-Fuß-Syndrom (52,8 %).
Pembrolizumab/Lenvatinib effektiver als Lenvatinib/Everolimus
Für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen RCC ist Pembrolizumab in Kombination mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Axitinib zugelassen. Beim ASCO-GU lieferte die dreiarmige CLEAR-Studie Hinweise darauf, dass auch Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib eine mögliche Erstlinientherapie darstellen könnte. Die unverblindete Phase-III-Studie CLEAR verglich in einer 1:1:1-Randomisierung Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib sowie die Kombination aus Lenvatinib und Everolimus mit einer Sunitinib-Monotherapie bei 1.069 Therapie-naiven Patienten mit fortgeschrittenem RCC [7]. Beide Studienarme mit dem Multi-TKI erreichten den primären Endpunkt und zeigten eine signifikante Verlängerung des PFS gegenüber einer Sunitinib-Monotherapie, berichtete Motzer (Abb. 1).
