Zirkulierende DNA in der adjuvanten Therapie des CRC
Patienten mit Kolorektalkarzinom (CRC), die einer Resektion mit kurativer Absicht unterzogen werden, erleiden in 20–30 % der Fälle einen Rückfall. Der Nachweis zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) als Marker für eine minimale residuale Resterkrankung (MRD) könnte dabei helfen, das Rückfallrisiko besser einzuschätzen. In einer Studie zur Prüfung dieser Hypothese wurde von 218 Patienten eine erste Blutprobe innerhalb von 2 Monaten nach dem chirurgischen Eingriff genommene – noch vor Beginn der adjuvanten Therapie [1]. Bei ctDNA-positiver Erkrankung wurde im Vergleich zu ctDNA-negativer signifikant häufiger ein Krankheitsrückfall beobachtet (HR 11; 95%-KI 5,9–21; p < 0,0001). 198 Patienten hatten eine ctDNA-negative Erkrankung, von denen 13 % einen Rückfall erlitten, während von den 20 Patienten mit ctDNA-positiver Erkrankung 80 % ein Rezidiv entwickelten. 19 der ctDNA-positiven Patienten erhielten eine adjuvante Chemotherapie.
Die Bestimmung der ctDNA nach Ende einer adjuvanten Therapie ergab keine MRD bei 96 Patienten und eine bestehende MRD bei 12 Patienten. Ein Krankheitsrückfall trat bei 12,5 % der MRD-negativen sowie bei 83,3% der MRD-positiven Patienten auf. Durch weitere Proben alle 3 Monate wurden mehr Patienten mit bestehender Resterkrankung identifiziert und die Rückfallrate der über mehrere Proben ctDNA-negativen Patienten (n = 174) auf 3,4 % reduziert. Von den 28 Patienten, bei denen im Studienverlauf nach der adjuvanten Chemotherapie ein positiver MRD-Befund festgestellt wurde, kam es in 89,3 % zu einem Krankheitsrückfall.
Im Vergleich zum Tumormarker CEA erwies sich die ctDNA-Messung somit als besserer prognostischer Marker, zumindest für das rezidivfreie Überleben (RFS). Vorstellbar sei die Anwendung bei Patienten im Stadium I/II, von denen etwa 10–15 % keine adjuvante Chemotherapie erhalten und damit unterbehandelt werden, oder bei Patienten im Stadium III, von denen etwa 60 % keine adjuvante Chemotherapie bräuchten und somit überbehandelt werden, erklärten die Autoren. Bei allen Patienten könnte die ctDNA-Messung eine Alternative zur radiologischen Beobachtung sein, die bei positivem Ergebnis eine intensive radiologische Beobachtung und ggf. eine Therapieintensivierung, bei negativem Ergebnis keine weitere radiologische Beobachtung erforderlich mache. Für den Einsatz in der Klinik seien weitere Studien nötig.
Therapie des MSI-H-CRC
Bei rund 5 % der Patienten mit metastasiertem CRC (mCRC) kann eine Mi-krosatelliteninstabilität (MSI-H) nachgewiesen werden. Mit der Pembrolizumab-Monotherapie wurden in der Phase-III-Studie KEYNOTE-177 dauerhafte Remissionen bei akzeptablem Sicherheitsprofil gezeigt. Beim ASCO-GI wurden die Daten zum progressionsfreien Überleben unter der nachfolgenden Therapie (PFS2) sowie der Lebensqualität der Patienten präsentiert [2]. Insgesamt erhielten 307 Patienten mit MSI-H-mCRC entweder bis zu 35 Zyklen Pembrolizumab (200 mg, q3w) oder eine Chemotherapie (FOLFOX oder FOLFIRI) mit oder ohne Bevacizumab oder Cetuximab nach Wahl des Behandlers. Bei Tumorprogress war den Patienten des Kontrollarms der Wechsel in den Pembrolizumab-Arm erlaubt.
Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 32,4 Monaten wurden 12- und 24-Monats-PFS-Raten von 55 % und 48 % im Pembrolizumab- versus 37 % und 19 % im Kontrollarm beobachtet (HR 0,60; 95%-KI 0,45–0,80; p = 0,0002). Im Median lebten die Patienten 16,5 versus 8,2 Monate progressionsfrei. Einer Subgruppenanalyse zufolge profitieren insbesondere Patienten ab 70 Jahre (HR 0,52), Patienten in sehr gutem Allgemeinzustand (ECOG PS 0; HR 0,37), Patienten mit KRAS/NRAS-Wildtyp-Tumoren (HR 0,44) sowie solche mit rechtsseitigen Tumoren (HR 0,54).
Als bestes Ansprechen erreichten die Patienten eine komplette Remission (CR) in 11,1 % versus 3,9 % der Fälle, eine partielle Remission (PR) in 32,7 % versus 29,2 % der Fälle und eine stabile Erkrankung (SD) in 20,9 % versus 42,2 % der Fälle. Die Dauer des Ansprechens betrug 10,6 Monate im Kontrollarm und war zur Zeit der Auswertung im Pembrolizumab-Arm noch nicht erreicht. 83 % versus 35 % der Patienten sprachen ≥ 24 Monate auf die Studienmedikation an.
Die Pembrolizumab-Therapie hatte auch einen positiven Effekt auf die progressionsfreie Zeit unter der nachfolgenden Therapie. Das PFS2 betrug median 23,5 Monate im Chemotherapie-Arm und war im Pembrolizumab-Arm noch nicht erreicht. Die 12-Monats-PFS2-Rate betrug 76 % versus 76 % und die 24-Monats-PFS2-Rate 65 % versus 50 % (HR 0,63; 95%-KI 0,45–0,88; Abb. 1).
