CAR-T-Zell-Therapien bei pädiatrischen Tumoren
Aktuell gibt es in der EU sechs CAR-T-Zell-Produkte zur Behandlung von rezidivierten oder refraktären B-Zell-Leukämien und -Lymphomen. Das erste zugelassene CAR-T-Zell-Produkt, Tisagenlecleucel, beinhaltet CD19-spezifische CAR-T-Zellen und wurde zunächst für Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene zur Behandlung der rezidivierten oder refraktären akuten lymphatischen B-Zell-Leukämie (ALL) zugelassen. Die CAR-T-Zell-Therapie bei soliden Tumoren dagegen gestaltet sich weitaus schwieriger. Limitierend sind unter anderem die heterogene Antigenexpression auf den Tumorzellen, die Expression der Zielantigene auf Normalgewebe und die von den Tumoren etablierte immunsupprimierende Tumormikroumgebung. Der Artikel gibt einen kurzen Überblick über einige bisherige und alle aktuell laufenden Phase-I/II-Studien zu CAR-T-Zell-Therapien bei pädiatrischen soliden Tumoren.
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T-Zellen besitzen die Fähigkeit, Virus-infizierte oder entartete Zellen zu erkennen und zu zerstören. Diese Fähigkeit möchte man bei der adoptiven T-Zell-Therapie nutzen, um Krebszellen zu vernichten. Die adoptive T-Zell-Therapie besteht dabei aus drei Säulen: den Tumor-infiltrierenden Leukozyten (TIL), der transgenen T-Zell-Rezeptor(TCR)-T-Zell-Therapie und der chimären Antigenrezeptor(CAR)-T-Zell-Therapie. Während es aktuell weltweit keinerlei TIL-Studien und lediglich zwei Studien zur TCR-T-Zell-Therapie für pädiatrische Patient:innen gibt, sieht es im Bereich der CAR-T-Zell-Therapie deutlich besser aus. Das Grundprinzip der CAR-T-Zell-Therapie beruht darauf, die Patient:innen mit T-Zellen auszurüsten, die ihre Tumorzellen erkennen und vernichten können. Dazu werden den Patient:innen entnommene T-Zellen ex vivo aktiviert, mit einem CAR ausgestattet und expandiert. Diese genetisch modifizierten T-Zellen werden dann den mit einer lymphodepletierenden Chemotherapie vorbehandelten Patient:innen infundiert.
Die CAR-Konstrukte bestehen aus mehreren Domänen:
- einem Einzelketten-Antikörperfragment („single-chain variable fragment“, scFv), das für die spezifische Erkennung der Antigene verantwortlich ist,
- einem extrazellulären Anteil, der den Abstand zwischen CAR-T-Zelle und Tumorzelle bestimmt,
- der Transmembrandomäne, die den CAR in der T-Zell-Membran verankert, und
- einer intrazellulären Domäne, die eine oder mehrere Signaldomänen zur Weiterleitung der Signale bei Bindung des Antigens enthält.
CAR-Konstrukte der zweiten und dritten Generation enthalten eine oder zwei sogenannte kostimulatorische Domäne/n (Abb. 1) [1, 2].
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