Die erfolgreiche Behandlung des Pankreaskarzinoms stellt bei einer 5-Jahres-Überlebensrate von 10 % weiterhin eine Herausforderung dar [1]. Eine kurative Behandlung ist nur durch die operative Resektion zu erreichen, doch auch nach Resektion gefolgt von adjuvanter Chemotherapie liegt die krankheitsfreie Überlebensrate nach 3 Jahren lediglich zwischen 20 und 40 % [2]. Bei metastasierten oder lokal weit fortgeschrittenen, nicht resektablen Tumoren besteht die Behandlung der Wahl aus palliativer Chemotherapie und supportiver Therapie. Die Aggressivität des Pankreaskarzinoms ist bedingt durch die frühe Metastasierung und Gefäßinvasion, das späte Auftreten von Symptomen, eine immunsuppressive Tumormikroumgebung sowie dichtes, fibröses Tumorstroma mit spärlicher Vaskularisation [3]. Im Folgenden werden die Diagnostik und die Therapiestandards beim Pankreaskarzinom sowie die Rolle der molekularen Diagnostik und zielgerichteter Therapien dargestellt.
Symptome und Diagnostik
Aufgrund der anatomischen Lage und nur unspezifischer Symptome stellen sich Patient:innen bei Erstdiagnose meist erst im fortgeschrittenen Stadium vor. Circa 85 % der Patient:innen sind zu diesem Zeitpunkt nicht mehr resektabel [4]. Häufig wird der erste Verdacht auf ein Pankreaskarzinom durch eine Abdomen-Sonographie gestellt. Dieser Verdacht wird mit einer Schnittbildgebung, meist einer Computertomographie, erhärtet.
Je nach Lagebezug der Raumforderung zu den Gefäßstrukturen kann man klinisch die Erkrankung in resektabel, borderline resektabel, lokal fortgeschritten und metastasiert einteilen. Werden im Rahmen des Stagings Metastasen ausgeschlossen und ist der Tumor allein auf das Pankreas begrenzt und somit als primär resektabel eingestuft, kann auf eine histologische Probengewinnung verzichtet werden, und die Patientin/der Patient kann direkt in die Operation gehen. Für alle anderen Erkrankten wird empfohlen, sich einer histologischen Sicherung der Diagnose zu unterziehen, bevor eine Therapie eingeleitet wird [5, 6].
Lokal begrenzte, primär resektable Tumoren
Ob ein Pankreaskarzinom primär resektabel ist, sollte immer im Rahmen eines interdisziplinären Tumorboards entschieden werden. Hierbei spielt die biologische Fitness, nicht aber das konkrete Patientenalter eine Rolle [5, 6]. Aufgrund des aggressiven Wachstums und der Erstdiagnose im späten Stadium sind nur ca. 15–20 % der Patient:innen technisch resektabel. Die Kriterien der anatomischen Resektabilität werden in der Regel nach den NCCN-Guidelines definiert. Primär resektabel ist ein Pankreaskarzinom demnach dann, wenn es keinen Kontakt zu arteriellen Gefäßen und keinen oder einen ≤ 180°-Kontakt zur V. mesenterica superior oder der Portalvene hat. Die Venenwand darf durch einen bestehenden Tumorkontakt keine Wandirregularitäten aufweisen [7].
Präoperativ sollten Patient:innen mit einem resektablen Pankreaskarzinom eine Magnetresonanztomographie der Leber mit Diffusionswichtung erhalten [6]. Aufgrund der Komplexität der Pankreas-chirurgie sollte eine Resektion an einem erfahrenen Zentrum mit ≥ 20 Pankreasresektionen jährlich erfolgen [6].
Erstmalig zeigte die CONKO-001- Studie, dass eine adjuvante Therapie mit Gemcitabin gegenüber einer reinen Observanz nach der Operation einen Überlebensvorteil bringt. So hatten die Erkrankten, die mit Gemcitabin behandelt wurden, ein verbessertes 5-Jahres-Überleben von 20,7 % versus 10,4 % gegenüber den nachbeobachteten Patient:innen (HR 0,76; 95%-KI 0,61–0,95; p = 0,01) [8].
Die PRODIGE-24/CCTG-PA.6-Studie bestätigte den Vorteil einer adjuvanten Therapie. Hier hatten die Patient:innen durch modifiziertes FOLFIRINOX im Vergleich zur Gemcitabin-Monotherapie in der Adjuvanz ein verlängertes Gesamtüberleben (53,5 vs. 35,5 Monate; HR 0,68; 95%-KI 0,54–0,85; p = 0,001) [2, 9]. Dieser Effekt ging allerdings mit einer erhöhten Rate an therapieinduzierten Nebenwirkungen einher. Postoperativ wird daher bei klinischer Vertretbarkeit empfohlen, binnen spätestens 12 Wochen eine adjuvante Chemotherapie über einen Zeitraum von 6 Monaten einzuleiten. Fitten Erkrankten sollte ein modifiziertes FOLFIRINOX-Schema (mFOLFIRINOX, bestehend aus Oxaliplatin 85 mg/m2, Irinotecan 150 mg/m2, Folinsäure 400 mg/m2, 5-FU 2.400 mg/m2 über 46 h; Wiederholung alle 14 Tage) und Erkrankten in reduziertem Allgemeinzustand eine Gemcitabin-Monotherapie (1.000 mg/m2 an Tag 1, 8, 15; Wiederholung alle 28 Tage) angeboten werden [2, 6].
Die Rolle einer neoadjuvanten Therapie beim resektablen Pankreaskarzinom ist noch nicht definitiv geklärt und findet daher in der Routine bisher keine Empfehlung [6]. Daten der Phase-III-Studie PREOPANC deuten auf einen möglichen Vorteil einer neoadjuvanten Therapie hin [10]. Weitere randomisierte Studien sind demnach notwendig, um den Effekt einer neoadjuvanten Therapie zu untersuchen [11]. Aktuell versuchen verschiedene aktive Studien mit jeweils unterschiedlichen Therapieregimen und Modalitäten, die Rolle der Neoadjuvanz beim resektablen Pankreaskarzinom zu klären (Phase-III-Studien PREOPANC-2, PREOPANC-3 [NCT04927780] sowie ALLIANCE A021806 [NCT04340141]) [12, 13].
Borderline resektable oder lokal fortgeschrittene Tumoren
Werden bei Erstdiagnose borderline resektable und lokal fortgeschrittene Tumoren festgestellt, sollte nach histologischer Diagnosesicherung eine neoadjuvant intendierte Therapie eingeleitet werden. Neben der Gefäßbeteiligung sollten noch weitere Faktoren in die Evaluation der Tumorresektabilität eingehen: So sind vor allem biologische Kriterien (CA 19-9 > 500 IU/ml oder Befall regionärer Lymphknoten) und der Allgemeinzustand (ECOG ≥ 2) für die Bewertung der biologischen und funktionellen Resektabilität des Tumors von Bedeutung [6] (Tab. 1).
