Mit 11.000 Neuerkrankungen pro Jahr ist das Endometriumkarzinom (EC) hierzulande die häufigste Krebserkrankung der weiblichen Genitalorgane [1]. In der fortgeschrittenen oder rezidivierten Situation stellt die Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel trotz nur mäßiger Chemosensitivität des EC die bisherige Standardtherapie dar [2].
KEYNOTE-868-Studie mit Pembrolizumab
Die Phase-III-Studie KEYNOTE-868 evaluierte, ob die Hinzunahme des PD-1-Inhibitors Pembrolizumab zum Behandlungsstandard einen klinischen Nutzen im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie bringt. In die Studie gingen 816 Patientinnen mit einem EC in den Stadien III, IVa, IVb oder einem EC-Rezidiv ein. Bei 225 Tumoren lag eine Mismatch-Repair-Defizienz (dMMR) vor, bei den restlichen nicht (Mismatch-Reparatur-Profizienz, pMMR). Die Teilnehmerinnen erhielten 1:1 randomisiert entweder 6 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel (CT) + Placebo (i. v. Q3W) gefolgt von bis zu 14 Zyklen Placebo (i. v. Q6W) oder alternativ 6 Zyklen der Chemotherapie plus Pembrolizumab (Pembro, 200 mg i. v. Q3W) gefolgt von maximal 14 Zyklen des PD-1-Inhibitors (400 mg i. v. Q6W). Primärer Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) nach RECIST v1.1 in der pMMR- und dMMR-Population, beurteilt durch die Prüfärzt:innen.
Wie Dr. Ramez N. Eskander, La Jolla, CA, USA, beim SGO berichtete, wurde der primäre Endpunkt unabhängig vom Mismatch-Reparatur-Status erreicht (Datenschnitt 06.12.2022). In der dMMR-Population war das mediane PFS unter Pembro + CT noch nicht erreicht im Vergleich zu 7,6 Monaten unter Placebo + CT (HR 0,30; p < 0,00001), mit einer 12-Monats PFS-Rate von 74 % versus 38 %. In der dMMR-Population waren die Ergebnisse erwartungsgemäß etwas schlechter, aber dennoch beeindruckend: Das mediane PFS unter Pembro + CT betrug 13,1 Monate versus 7,6 Monate unter Placebo + CT (HR 0,54; p < 0,00001). Der PFS-Benefit zugunsten von Pembro + CT innerhalb der dMMR- und pMMR-Population betraf alle evaluierten Patientinnen-Subgruppen. Eskander betonte, dass sich die Kaplan-Meier-Überlebenskurven der Behandlungsregime in beiden Populationen frühzeitig trennten, was einen frühen Vorteil von Pembro + CT versus Placebo + CT unabhängig vom Mismatch-Reparatur-Status nahelegt.
Die Nebenwirkungen der Behandlung waren überwiegend durch den Chemotherapie-Backbone bedingt: „Die Addition von Pembrolizumab scheint die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die üblicherweise mit einer Carboplatin-Paclitaxel-Kombinations-Chemotherapie verbunden sind, nicht zu erhöhen“, sagte Eskander. Die Rate an immunbedingten Nebenwirkungen sei zudem nicht höher gewesen als in früheren Studien mit einer Pembrolizumab-Monotherapie. „Die Addition von Pembrolizumab zur Standard-Chemotherapie gefolgt von einer Pembrolizumab-Erhaltungstherapie reduzierte bei EC-Patientinnen mit dMMR und pMMR das Risiko für Krankheitsprogression oder Tod um 70 % bzw. 46 %“, so Eskanders Fazit.
RUBY-Studie mit Dostarlimab
Nicht minder beeindruckend waren die Daten der RUBY-Studie, die die Kombination aus Dostarlimab mit CT gegenüber Placebo + CT beim EC im Stadium III/IV oder im EC-Rezidiv evaluierte. Im Rahmen der Studie erhielten 494 Frauen mit einem fortgeschrittenen/rezidivierten EC nach 1:1-Randomisierung entweder 6 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel (CT) + Placebo (i. v. Q3W) gefolgt von Placebo (i. v. Q6W) bis zu 3 Jahre oder alternativ 6 Zyklen CT + Dostarlimab (500 mg i. v. Q3W) gefolgt von einer Dostarlimab-Erhaltung (1.000 mg i. v. Q6W) über maximal 3 Jahre. Primäre Endpunkte waren das PFS und das Gesamtüberleben (OS), beurteilt durch die Prüfärzt:innen.
Die Ergebnisse seien herausragend gewesen, berichtete Prof. Mansoor R. Mirza, Kopenhagen, Dänemark, beim SGO. Nach einem medianen Follow-up von rund 25 Monaten war in der dMMR-Population das mediane PFS unter Dostarlimab + CT noch nicht erreicht im Vergleich zu 7,7 Monaten unter Placebo + CT (HR 0,28; p < 0,0001), mit einer 24-Monats-PFS-Rate von 61,4 % versus 15,7 %. In der dMMR-Population waren – ebenso wie in KEYNOTE-686 – die Ergebnisse etwas schlechter: Das mediane PFS unter Dostarlimab + CT betrug 11,8 Monate versus 7,9 Monate unter Placebo + CT (HR 0,64; p < 0,0001), mit einer 24-Monats-PFS-Rate von 36,1 % versus 18,1 %.
