Impfen in den „Golden Agers“

Demografische Veränderungen

Mit steigender Lebenserwartung – aufgrund verbesserter prophylaktischer und therapeutischer Gesundheitsversorgungen – kam es in den letzten Jahrzehnten zu einer steigenden Alterung der Bevölkerung, die laut prognostischer Berechnungen auch in den nächsten Jahren sowohl in der westlichen Welt als auch in den Entwicklungsländern weiter fortschreiten wird. Derzeit stellen die über 60-Jährigen 12,5 % der Weltbevölkerung; Prognosen zufolge werden es 2050 22–25 % sein, wobei das Verhältnis von Alt (> 65 J) zu Jung (Kind < 5 J) als 2 : 1 prognostiziert ist [1, 2].

Immunologische Bedeutung des Alterns

Alters-assoziierte Veränderungen des Immunsystems (i. e. Immunoseneszenz) betreffen das angeborene und das adaptive Immunsystem. Ersteres führt zu einer vermehrten niederschwelligen Inflammation durch erhöhte inflammatorische Zytokinproduktion sowie verminderte Phagozytose- und Chemotaxis-Aktivität (Inflammaging). Im adaptiven Immunsystem kommt es zu einer Verringerung des naiven B- und T-Zellpools bei gleichzeitiger Expansion der B- und T-Gedächtniszellen, wobei das vorhandene Antikörper-Repertoire eine reduzierte Diversität aufweist. Aufgrund latenter Virusinfektionen (e. g. CMV, EBV) kommt es zu einer vermehrten Ausdifferenzierung von CD4- und CD8-T-Gedächtniszellen und zu einem Verlust der klonalen Diversität. Im Kontext von Impfantworten ist wichtig, dass es im Alter zu einer geringeren Aktivierungsfähigkeit von antigen-präsentierenden Zellen, zu reduzierter Signaltransduktion der T-Zellrezeptoren und allgemein geringerer T-Zellaktivierung kommt. Somit ist die notwendige T-Zellhilfe bei der Aktivierung von B-Zellen durch Protein-Antigene limitiert, was in der Konsequenz zu geringerer Antikörperproduktion führt [3–5].

Konsequenzen der altersbedingten immunologischen Veränderungen

Aufgrund der reduzierten Aktivität von Abwehrfunktionen und Zellen kommt es zu einer deutlichen Erhöhung der Suszeptibilität für bestimmte Erkrankungen, bzw. zu schwereren Krankheitsverläufen mit erhöhten Sterberaten. Besonders Erkrankungen wie Keuchhusten, Influenza, Pneumokokkeninfektionen oder Herpes Zoster, die keine dauerhafte Immunität nach Infektion hinterlassen, kommen im Alter häufiger vor und/oder treten massiver auf [6, 7–10].
Darüber hinaus kommt es im Alter zu einem deutlichen Anstieg von Malignomen. Laut Statistik Austria wird es im Jahr 2020 zu 41.300 neuen Krebserkrankungen mit einem Altersgipfel bei 66–67 Jahren kommen [11]. Aufgrund der verbesserten Therapiemöglichkeiten haben sich die durchschnittlichen Überlebenszeiten deutlich erhöht. Dies bedeutet aber auch, dass die Menschen aufgrund der schlechteren Immunitätslage (einerseits durch die Tumorerkrankung selbst, andererseits durch die Therapien) an einem deutlich erhöhten Infektionsrisiko leiden und eine adäquate Impfversorgung wichtig ist. Im Rahmen einer kürzlich durchgeführten Seroprävalenzstudie mit mehr als 450 Tumorpatienten haben wir festgestellt, dass der Impfschutz für viele IPE (impfpräventable Erkrankungen) deutlich geringer ist als bei Gesunden. Die Seronegativitätsraten für MMR, Varizellen, Diphtherie, Tetanus, Pertussis und Hepatitis A und B sind bei Patienten mit soliden Tumoren, vor allem aber mit hämatologischen Malignomen, auffallend hoch (zwischen 25 und 75 %). Anhand der Masern­immunität konnten wir eruieren, dass die Tumorerkrankung (+/- entsprechender Therapie) zu einem Verlust/Suppression bestehender Immunität führt. Diese Daten zeigen deutlich, dass die Impfversorgung von Tumorpatienten (besonders im Alter) einen wichtigen Aspekt des gesamten Behandlungskonzepts darstellt [12].

Impfantworten in den „Golden Agers“

Aufgrund von zu erwartender Immunoseneszenz geht man davon aus, dass Impfungen in dieser Personengruppe schlechter angehen, der generierte Schutz gegen das Impfantigen niedriger und folglich die zu erwartende Schutzdauer verkürzt ist. Da es im Alter zu einem Rückgang von naiven Immunzellen gekommen ist und gleichzeitig ein Pool von Antigen-erfahrenen Gedächtniszellen vorliegt, ist mit einem unterschiedlichen Ansprechen auf Neoantigene vs. Booster­antigene zu rechnen. Dies wird im Folgenden beschrieben:

Booster-Antworten im alternden Immunsystem

Hier gibt es verschiedene Aspekte, die auf ein limitiertes Ansprechen des alternden Immunsystems hinweisen. Die spezifischen Antikörper-Titer, die nach Auffrischungsimpfungen generiert werden, nehmen mit steigendem Alter deutlich ab. So konnte für Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME) gezeigt werden, dass die Altersgruppen 50–59, 60–69, und > 69 Jahre vor Booster signifikant niedrigere Antikörper als < 30-Jährige hatten, welche nach Booster signifikant geringer anstiegen im Vergleich zu dieser Kon­trollaltersgruppe [13]. Trotz niedrigerer Antikörper-Spiegel konnte aber gezeigt werden, dass sich diese in Avidität, definiert als Stärke einer multivalenten Bindung zwischen Antigen und Antikörper, und Funktionalität nicht von jungen Probanden unterschieden [14]. Im Alter dürften sich geschlechtsspezifische Unterschiede der Immunantworten (weiblich > männlich) verstärken, insbesondere bei älteren Männern ist die Immunantwort weniger stark ausgeprägt [15]. Darüber hinaus nimmt der Prozentsatz an Impfversagern (Non-Respondern) im Alter generell zu [16] und ist insbesondere bei Männern höher [17].
Ein weiterer Aspekt ist die Schutzdauer. Die Persistenz der spezifischen Antikörper (Ak) ist im Seniorenalter geringer. Eine Evaluierung der Seropositivität über die Dauer von 10 Jahren nach erfolgter FSME-Boosterimmunisierung zeigte, dass in nur ca. 78 % der Personen > 60 Jahre nach 3 Jahren noch Ak nachweisbar waren [18]. Auch für Tetanus-Toxoid-spezifische Ak wurde belegt, dass diese im Alter schneller absinken. Im Alterssegment > 60 Jahre sanken die Titer teilweise unter den protektiven Cut-off (0,1 IU/ml), wenn der letzte Booster 6–10 Jahre zurücklag [19]. Eine neuere Untersuchung zur Schutzdauer von Tetanus-Ak bestätigte diese Studie, zeigte jedoch fehlenden Schutz 5 Jahre nach Diphterie-Booster-Impfung in 54 % der > 65-Jährigen. Ähnlich wie auch für FSME gezeigt, war die Funktionalität (Neutralisation von Diphtherietoxin) der Ak in der älteren Kohorte nicht eingeschränkt [20].
Das Nicht-Ansprechen auf Impfungen, i. e. Impfversagen, nimmt mit dem Alter deutlich zu. „Non-Responsiveness“ wird definiert als das „Unvermögen eines immun-kompetenten Individuums, auf eine Impfung eine ausreichende, schützende Immunantwort zu generieren“. Um zu klären, ob dieses Phänomen auf ein bestimmtes Impfantigen beschränkt ist, oder generell alle Impfantigene/Impfstoffe betrifft, wurden an unserem Institut zahlreiche Studien mit unterschiedlichen Impfstoffen durchgeführt [16, 21]. In der zuletzt durchgeführten Studie wurden zwei Impfstoffe, nämlich gegen FSME und Influenza, in zwei unterschiedlichen Kohorten von Impfversagern, FSME-Non-Respondern und genetisch prädisponierte Hepatitis-B-Non-Respondern, getestet. Die Auswertung der humoralen und zellulären Immunantwort zeigte, dass FSME-Impfversager nur auf das FSME-Antigen keine humorale und zelluläre Antwort aufbauen können, wohl aber in vergleichbarer Weise wie die gesunde Kontrollgruppe gegen die Influenzaantigene. Anders stellte sich die Impfantwort bei genetisch prädisponierten Hepatitis-B-Non-Respondern dar: Diese Gruppe zeigte zwar eine unveränderte humorale Antwort auf die beiden unverwandten Impfantigene (i. e. FSME, Influenza), jedoch eine verminderte T-Zell­antwort (reduzierte IL-2, IFN-γ-Werte) bei gleichzeitig erhöhten Interleukin-10-Basiswerten vor und eine Woche nach Impfung. Die erhöhte IL-10-Produktion korrelierte mit bestimmten HLA-Klasse-II-Subtypen, i. e. DRB1*0701, DQB1*02 sowie vermehrter Anzahl von regulatorischen B- und T-Zellen [16]. Unsere Studie zeigt, dass, abgesehen vom Alter, unterschiedliche Impfantigene sowie genetische Prädisposition verantwortlich für mechanistische Abläufe und immunologische Manifestationen bei Non-Responsiveness sind (Abb. 1).

Grundimmunisierungen in fortgeschrittenem Alter

Im Unterschied zu Studien über Booster­impfungen ist weniger Datenmaterial zur Primovakzinierung bei Senioren vorhanden. Beispielsweise erreichen nur ca. 30 % der > 70-Jährigen und 12 % der > 90-Jährigen schützende Anti-HBs-Ak (i. e. Anti-HBs > 10 IE/l) nach Gabe von 3 Dosen Hepatitis-B-Impfstoff [22]. Impflinge mit Anti-HBs < 10 IE/l werden als „Non-Responder“ bezeichnet, während solche mit Anti-HBs-Titern von 10–99 IE/l als „Low-Responder“ gelten [23]. Um die Datenlage zu verbessern, führten wir an unserem Institut eine Studie mit einer Vakzine gegen das Japan-Enzephalitis-Virus (JEV, Totimpfstoff) durch. Die Wahl dieses Impfstoffs begründete sich mit der niedrigen Durchimpfungsrate in allen Altersgruppen. Nach zwei Impfungen zeigte sich eine Low-Responder-Rate von 47 % bei den älteren Probanden (X 69 Jahre) vs. 13 % in der jungen Vergleichsgruppe (X 24 Jahre); Low-Responsiveness ist als prinzipielle Serokonversion mit niedrigen, nicht boosterbaren Antikörperspiegeln und/oder raschem Antikörperabfall zum grenzwertigen Ak-Ausgangswert vor Auffrischung definiert. Verantwortlich für das mangelhafte Ansprechen in den älteren Probanden waren eine reduzierte Anzahl von naiven B-Zellen, reduzierte IFN-γ vs. erhöhte IL-10-Produktion sowie eine erhöhte Anzahl von immunsupprimierenden T-regulatorischen Zellen und ausdifferenzierten T-Zellen, welche bei Personen mit latenter CMV-Infektion besonders prominent waren (Abb. 2) [24].