Kinetische glomeruläre Filtrationsrate - Wegweiser aus dem Formelwald

Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ist eine klinisch praktikable Messgröße der „Nierenfunktion“, lässt jedoch die tubulären Leistungen als sekundär außer Acht. Solche nachgeordneten, also Downstream-Funktionen, sind die Reabsorption von Soluten, Elektrolyten, Aminosäuren, Peptiden sowie die Sekretion potenzieller Toxine.
Die GFR ist auch von hämodynamischen Einflüssen abhängig, z. B. dem renalen Blutfluss, dem endovaskulären Perfusionsdruck und/oder dem osmotischen Druck. Da die GFR aber eine glomeruläre Hyperfiltration erfassen kann, ist sie für die Bewertung der Nierenfunktion geeigneter als die Zahl der funktionstüchtigen Nephren.
Leider kann man die GFR nur bedingt und mit erheblichem Aufwand  direkt messen; man muss sie berechnen. Glücklicherweise ist das Kreatinin ein einfacher, kos­tengünstiger und deshalb weit genutzter endogener Filtrationsmarker.

Aus der gemessenen Kreatininkonzentration lässt sich die GFR mit verschiedenen Schätzgleichungen wie der CKD-EPI-Formel als eGFR routinemäßig berechnen [1]. Cystatin C wird konfirmatorisch als zusätzlicher GFR-Marker bei normalem oder leicht erhöhtem Kreatinin empfohlen („Kreatinin-blinder Bereich“). Sogenannte echte GFR-Marker wie Iohexol müssen exogen zugeführt werden und sind nicht zuverlässiger als das Kreatinin [2].
Was immer man der GFR zugrunde legt, Kreatinin, Cystatin C oder Iohexol, man muss von der abhängigen Variablen auf die unabhängige Variable, die GFR schließen – also von der Folge auf die Ursache. Das ist zwar praktisch die einzige Lösung, aber nicht ganz logisch. Bei rasch wechselnder Nierenfunktion werden alle Kreatininmessungen und alle darauf basierenden Berechnungen der GFR immer zu spät kommen oder sogar falsch sein.

Bedeutung für die Arzneimittel-Dosierung

Eine Arzneimitteldosis muss nicht dem gemessenen Kreatinin, sondern der „tatsächlichen GFR“ angepasst werden, die wir jedoch wie oben beschrieben nicht unmittelbar bestimmen können. Dieses Dilemma gilt noch viel gravierender für das akute Nierenversagen (ANV) und eine instabile, wechselnde Nierenfunktion (Sepsis, Toxine, Entzündungen, Gerinnungsstörungen etc.). Wegen der zeitabhängigen Akkumulation hinkt die Kreatinin-Serumkonzentration und damit die laut CKD-EPI geschätzte eGFR der tatsächlichen GFR  immer hinterher. In der Progressionsphase des ANV kommt es daher leicht zur Überdosierung und in der Restitutionsphase zur Unterdosierung von Medikamenten.

Kinetische GFR

Wie aber schätzt man die GFR bei wechselnder Nierenfunktion und vor allem beim ANV? Zur Lösung wurden in den letzten zehn Jahren verschiedene, zum Teil sehr komplexe Gleichungen vorgeschlagen.
Bereits 1971 wurde von Roger Jelliffe eine Formel für die Kreatinin-Clearance bei instabiler Nierenfunktion vorgeschlagen. Davon ausgehend hat Sheldon Chen eine Gleichung für die kinetische GFR eingeführt [3]. Seine Überlegungen gelten für fallende und steigende GFR sowie sogar unter Nierenersatztherapie. Es gibt darauf basierend einen Internet-Kalkulator für die kinetische eGFR (KeGFR), der aber wie die Lösung von Sheldon Chen ebenfalls Angaben zu fünf Variablen benötigt (Abb. 1, Formel B).

Die kinetische GFR eignet sich sehr gut, um ein akutes Nierenversagen überhaupt erst einmal zu erkennen [4]. Sie erlaubt außerdem den weiteren Verlauf eines ANV im Sinne von Besserung oder Verschlechterung vorauszusagen [5]. Die kinetische GFR unter 30 ml/min sagt nicht nur ein ANV im Stadium 3 voraus, sondern auch unabhängig und statistisch signifikant die Mortalität [6]. Auch bei wiedereinsetzender Diurese zeigt die kinetische GFR den richtigen Zeitpunkt für den Auslassversuch einer Nierenersatz­therapie an [7].

Die Vielzahl der einander ähnlichen Formeln lässt vermuten, dass es keine ideale Lösung gibt. Demnach stellt sich die Frage, ob man die Berechnung der kinetischen GFR nicht auf das Wesentliche vereinfachen kann.

Zweipunkt-GFR

Dem Serumkreatinin-Anstieg beim ANV liegt ursächlich ein Abfall der GFR zugrunde. In der Regel steht nur ein Kreatininwert zum Zeitpunkt t1 zur Verfügung mit – laut CKD-EPI-Formel – zugehöriger eGFR1, sowie ein Kreatinin zum Zeitpunkt t2 mit zugehöriger eGFR2. Wir schlagen hier eine neue Zweipunktformel der kinetischen GFR vor (Abb. 1, Formel A).

Diese vereinfachte Gleichung kann zum kritischen Zeitpunkt t2 aus dem Zeitintervall zwischen eGFR1 und eGFR2 berechnet werden (delta t). Man berechnet die Steigung des GFR-Abfalls (delta GFR/delta t) und prognostiziert die eGFR nach weiteren 24 Stunden. Die prognostizierte eGFR wird dann mit der tatsächlichen GFR bereits zum kritischen Zeitpunkt t2 (h) einen Tag früher gleichgesetzt (Abb. 1 und 2).

Für diese Zweipunktformel sind drei Annahmen erforderlich: (1) der GFR Verlust ist linear, (2) selbst bei kompletter Anurie kann das Kreatinin in einem Tag nur um 100 bis 150 µmol/l ansteigen und (3) jede geschätzte eGFR hinkt der tatsächlichen GFR um mindestens 24 Stunden hinterher.
Für die erste Annahme spricht, dass die GFR ein Maß für die Anzahl funktionstüchtiger Nephren darstellt. Da das Nierenversagen eine Verminderung der Zahl funktionstüchtig filtrierender Nephren darstellt, kann man einen linearen Zusammenhang zwischen diesem Verlust an Nephren und der GFR-Abnahme annehmen. Die Geradensteigung der GFR-Abnahme über die Zeit gilt inzwischen als etablierter Endpunkt-Marker bei klinischen Studien [8].
Bezüglich der zweiten Annahme finden sich Angaben in der Literatur, dass Kreatinin maximal von 1,0 auf 2,5 mg/dl innerhalb eines Tages ansteigen kann [9]; das entspricht 1,5 mg/dl oder 133 µmol/l pro Tag [10]. Altersabhängig liegen die tatsächlichen Maximalwerte zwischen 100 und 150 µmol/l (1,1 und 1,7 mg/dl) pro Tag. Jeder Anstieg des Kreatinins um mehr als 100 µmol/l bzw. 1,1 mg/dl in einem Tag legt also den Verdacht auf eine komplette Anurie nahe (GFR = 0 ml/min).
Für die dritte Annahme einer 24-Stunden-Grenze sprechen vier Gründe:
1.    Kreatinin hat normalerweise eine Halbwertszeit von 4,6 Std. (t1/2 = 0,693 ∙ Vd/Cl = 0,693 ∙ 47.000/120 = 276 min). Unter normalen Bedingungen dauert es also mindestens 20 Stunden, bis sich ein Kumulationsgleichgewicht eingestellt hat. Bei Nierenversagen dauert der Kumulationsprozess natürlich wesentlich länger und kann bis zu 7 Tage benötigen. Die AWMF-Leitlinie zur frühzeitigen Dia­gnostik des ANV empfiehlt deshalb, ein erhöhtes Kreatinin im Serum oder Plasma erst nach 24 h zu kontrollieren.
2.    Das Extrem wäre eine plötzlich einsetzende komplette Anurie: Da der Kreatinin-Wert in 24 Stunden nur um 100 bis 150 µmol/l (1,1 bis 1,7 mg/dl) ansteigen, also sich höchstens verdoppeln kann, wird sich die eGFR in einem Tag rechnerisch höchstens halbieren. Deshalb zeigt die Erfahrung, dass selbst bei kompletter Anurie die eGFR frühestens nach 48 Stunden den Nierenfunktionsverlust anzeigt (100 – 50 – 50 = 0). Die neue Zweipunkt-Formel erkennt schon nach 24 Stunden eine komplette Anurie (50 – (100 – 50) x 24 / 24 = 0). Wenn mit der kinetischen GFR schon nach 24 Stunden ein Wert von Null gefunden wird, hinkt die Schätzung der Realität um höchstens 24 Stunden hinterher.
3.    Innerhalb von 24 Stunden kann sich das klinische Bild komplett ändern und sich – abhängig von Diagnose und Therapie – verbessern oder verschlechtern. Die tatsächliche GFR am kritischen Tag entspricht also dem, was sich in frühes­tens 24 Stunden als Messergebnis nachweisen lassen wird. Was in 48 Stunden sein wird, interessiert noch nicht, und was schon in 12 Stunden sein könnte, kann da noch keine Rolle spielen.
4.    Eine Anurie über 24 Stunden und länger stellt in der Regel die Indikation zur Nierenersatztherapie dar.
Der Unterschied zwischen kinetischer GFR und eGFR2 wird umso deutlicher, je steiler die GFR abfällt – also je größer dieser Unterschied ist. Die Zweipunktmethode gilt auch für die Restitutionsphase des ANV: Wenn eGFR1 kleiner als eGFR2 ist, drehen sich die Vorzeichen um und der Wert der eGFR1 wird um die Differenz erhöht (minus mal minus gibt plus).

Rechenbeispiel und Vergleich

Die vor 48 Stunden geschätzte eGFR1 sei mit 78 ml/min noch normal gewesen. Am kritischen Tag wird die eGFR2 mit 55 ml/min aus dem Labor gemeldet. Man kann jetzt Voraussagen für die eGFR nach 24 Stunden treffen: Aus der Formel ergibt sich ein prospektiver Wert von 44 ml/min, was der tatsächlichen GFR zum aktuellen Zeitpunkt (t2) schon recht nahekommt (Abb. 2). Dann wäre nach der Zweipunktformel die kinetische GFR zum kritischen Zeitpunkt (t2) und damit die tatsächliche GFR jedoch nur 44 ml/min. Mit dem Internet-Kalkulator würde die KeGFR vergleichbar auf 42 ml/min geschätzt. Folge: Bei einer GFR von 55 ml/min hätte man von Ceftazidim/Avibactam noch die normale Standarddosis mit 3 x 2.000 mg pro Tag geben können. Bei einer GFR von 44 ml/min muss jedoch bereits am kritischen Tag t2 die Dosis auf 3 x 1.000 mg reduziert werden.

Überprüfung des Konzepts

Wir haben deshalb retrospektiv die ano­nymisierten Daten von zwölf stationären Patienten mit ANV ausgewertet. Bei acht Patienten war in der Progressionsphase das Kreatinin innerhalb von sechs Tagen im Mittel um um 1,3 mg/dl (116 µmol/l)angestiegen. Die neue kinetGFR fiel für den kritischen Tag (t2) mit 12 ± 13 ml/min deutlich geringer aus als die mit 19 ± 17 ml/min berechnete KeGFR.
Bei vier Fällen in der Restitutionsphase war das Kreatinin dagegen um 2,3 mg/dl (205 µmol/l) innerhalb von 30 Stunden abgefallen. Die neue kinetGFR ergab zum kritischen Zeitpunkt (t2) einen höheren Wert von 21 ± 7 ml/min, während die KeGFR noch bei 14 ± 7 ml/min lag.
Diese Unterschiede waren wegen der geringen Fallzahl statistisch nicht signifikant, weisen aber in die erwartete Richtung. Zusammenfassend kann man sagen: Während die neue kinetGFR in der Progressionsphase pessimistischer ausfällt als die mit dem Internet-Kalkulator berechnete KeGFR, ist sie in der Restitu­tionsphase optimistischer.

Diskussion

Die neue Zweipunktformel zur kinetischen GFR liefert Ergebnisse, die der aus fünf Parametern berechneten KeGFR-Methode vergleichbar sind. Die Zweipunkt-GFR lieferte allerdings auch negative Werte für die GFR (< 0 ml/min), die vom Internet-Kalkulator mit 0 ml/min ausgegeben werden. Der Internet-Kalkulator benötigt allerdings Kreatinin-Werte und eine GFR aus der Zeit vor dem ANV, was ja gerade hier meist nicht vorliegt. Für die Zweipunktmethode sind nur zwei Kreatininwerte und die entsprechende eGFR erforderlich und leicht verfügbar.
Voraussagen mithilfe der kinetischen GFR haben unmittelbar praktische Konsequenzen für die Arzneimitteldosierung. Auf Basis der kinetischen GFR hätte die Dosierung bei 34 % der Patienten mit ANV modifiziert werden müssen [11]. Die Differenz zwischen eGFR und der kinetischen GFR wird umso größer, je steiler der GFR-Verlust ist – mit umso gravierenderen prognostischen Konsequenzen.
Die neue Zweipunktformel der kinetischen GFR lässt sich bequem in jedem Laborsystem implementieren. Sie beruht auf der Veränderung der GFR, das heißt, sie bildet die dynamischen Verhältnisse viel besser ab als eine statische Moment­betrachtung.
Abschließend sei hervorgehoben, dass statische GFR-Schätzungen eine extreme Variabilität zeigen [12]. Der große Vorteil der dynamischen Berechnung liegt darin, dass individuelle Faktoren wie Alter, Geschlecht, Hautfarbe, Gewicht, Muskelmasse und Ernährung bei Betrachtung einer Änderung konstant bleiben, was ihren akuten Einfluss auf die GFR-Differenz minimiert. Die endogene (statische) GFR erwies sich jedoch bei glomerulärer Hyperfiltration und verstärk­ter Clearance zur Ausrichtung der Dosis von Piperacillin der kinetischen GFR als überlegen [13].