Neoadjuvante Therapie mit Atezolizumab beim TNBC
Die internationale, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie IMpassion031 untersucht bei Patientinnen mit frühem Hochrisiko-TNBC Wirksamkeit und Sicherheit einer neoadjuvanten Therapie mit Atezolizumab plus Chemotherapie. 333 Frauen erhielten in einer 1:1-Randomisierung den PD-L1-Antikörper (oder Placebo) plus nab-Paclitaxel, gefolgt von dosisdichtem Doxorubicin und Cyclophosphamid, ebenfalls mit Atezolizumab oder Placebo. Die auf dem ESMO vorgestellte primäre Analyse der Studie nach einem medianen Follow-up von 20 Monaten zeigte eine signifikante Erhöhung der pCR-Rate von 41,1 % auf 57,6 % (p = 0,0044) [1]. Bei den 152 PD-L1-positiven Patientinnen lag die pCR-Rate im Atezolizumab-Arm bei 68,8 % vs. 49,3 % im Placebo-Arm (p = 0,021; Signifikanzgrenze 0,0184). Beim PD-L1-negativen Kollektiv wurde deutlich, dass diese Tumoren weniger gut auf eine Chemotherapie ansprechen. Insgesamt führte die neoadjuvante Chemotherapie mit Atezolizumab bei Frauen mit frühem TNBC unabhängig vom PD-L1-Status zur signifikanten Verbesserung der pCR-Rate. Das Regime erwies sich als gut durchführbar, das Sicherheitsprofil war akzeptabel.
CDK4/6-Inhibitoren beim frühen HR+ Brustkrebs
Zwei Late-breaking-Abstracts beschäftigten sich mit der Ergänzung der endokrinen Therapie (ET) durch einen CDK4/6-Inhibitor bei Frauen mit frühem HR-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom. So untersuchte die PALLAS-Studie eine adjuvante ET mit oder ohne 2 Jahre Palbociclib [2]. Im metastasierten Stadium hatte die zusätzliche Gabe des CDK4/6-Inhibitors das progressionsfreie Überleben (PFS) bei diesem Subtyp verbessert. Primärer Endpunkt der internationalen unverblindeten Phase-III-Studie war das Überleben ohne invasive Erkrankung (iDFS). 5.760 Frauen (im Median 52 Jahre alt) wurden randomisiert; nahezu 60 % waren Hochrisiko-Patientinnen. Die Studie erwies sich – unerwartet – als negativ:
2 Jahre adjuvantes Palbociclib zusätzlich zur ET verbesserten das iDFS im Vergleich zur alleinigen ET nicht. Die iDFS-Rate nach 3 Jahren war in beiden Armen nahezu identisch. 42,2 % der Frauen brachen Palbociclib vorzeitig ab, 64,2 % von ihnen aufgrund unerwünschter Ereignisse. Ein Langzeit-Follow-up und weitere klinische und translationale Analysen laufen derzeit.
Eine andere Studie mit einem CDK4/6-Inhibitor beim frühen HR-positiven, HER2-negativen Mammakarzinom war die adjuvante monarchE-Studie [3]. Die unverblindete Phase-III-Studie schloss Hochrisiko-Patientinnen (> 4 Lymphknoten (LK) oder 1–3 LK und mindestens ein Risikofaktor (T > 5 cm/G3/Ki67 > 20 %), die die Primärbehandlung abgeschlossen hatten. 5.637 Patientinnen mit einem medianen Alter von 51 Jahren erhielten nach 1:1-Randomisierung entweder nur die Standard-ET oder ergänzend Abemaciclib. Abemaciclib + ET verbesserte das iDFS signifikant (HR 0,747; p = 0,0096) in allen vorbestimmten Subgruppen. Die 2-Jahres-iDFS-Raten betrugen 92,2 % vs. 88,8 %. Das Auftreten von Fernmetastasen war nach 2 Jahren um absolut 3,3 % reduziert. Hauptnebenwirkung im Abemaciclib-Arm war Diarrhö, gefolgt von Neutropenie; die Sicherheitsdaten waren konsistent mit den Erfahrungen aus der metastasierten Situation mit Abemaciclib. Fatigue war in beiden Studienarmen häufig, Arthralgien waren im ET-Arm häufiger. Die Abbruchrate im Abemaciclib-Arm lag bei 16,6 %. Abemaciclib ist der erste CDK4/6-Inhibitor, der in Kombination mit ET eine statistisch signifikante Verbesserung des iDFS bei Frauen mit HR-positivem Hochrisiko-Mammakarzinom zeigen konnte.
Immunchemotherapie beim metastasierten TNBC
In der IMpassion130-Studie hatte die Erstlinientherapie mit Atezolizumab und nab-Paclitaxel bei Patientinnen mit metastasiertem TNBC und PD-L1-Expression auf tumorinfiltrierenden Immunzellen eine signifikante Verbesserung des PFS und des Gesamtüberlebens (OS) gegenüber nab-Paclitaxel plus Placebo alleine gezeigt [4] und einen neuen Therapiestandard für diese Patientinnen begründet. Beim ESMO wurden die finalen Daten zum OS und zur Langzeitsicherheit vorgestellt [5]. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 73,8 % der 902 Patientinnen verstorben. Das mediane Follow-up für das OS lag bei 18,8 Monaten. 6 % der Frauen im Atezolizumab- und 2 % im Placebo-Arm waren noch unter Therapie. Das mediane OS betrug 21,0 Monate unter nab-Paclitaxel/Atezolizumab gegenüber 18,7 Monaten unter der alleinigen Chemotherapie (HR 0,87; 95-%-KI 0,75–1,02; p = 0,0770). Damit war der Unterschied hinsichtlich des OS zwischen beiden Armen in der ITT-Population nicht signifikant. Eine deutlichere Verbesserung des OS wurde bei PD-L1-positiven Patientinnen beobachtet: Hier lag das mediane OS bei 25,4 Monaten vs. 17,9 Monaten (HR 0,67; 95-%-KI 0,53–0,86). Auch im längeren Follow-up erwies sich die Therapie als sicher und tolerabel.
Die ebenfalls präsentierte Studie IMpassion131 adressierte die Frage, ob sich der Vorteil durch Atezolizumab auch bei Austausch des Taxans zu konventionellem Paclitaxel manifestiert [6]. Die Studie untersuchte bei 651 Patientinnen mit unresektablem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem TNBC eine Erstlinientherapie mit Paclitaxel ± Atezolizumab. Es zeigten sich überraschenderweise weder bei den PD-L1-positiven Patientinnen noch in der ITT-Population Vorteile beim PFS oder OS durch Atezolizumab + Paclitaxel. So lag das mediane PFS bei den PD-L1-positiven Patientinnen im Placebo-Arm bei 5,7 Monaten vs. 6,0 Monaten im Atezolizumab-Arm. Neue Nebenwirkungen traten nicht auf. Die Gründe für die unterschiedlichen Ergebnisse von IMpassion 130 und 131 bedürfen weiterer Untersuchung.
Sacituzumab-Govitecan beim mTNBC
Sacituzumab-Govitecan (SG) ist ein First-In-Class-Antikörper-Drug-Konjugat (ADC), das aus einem Anti-Trop-2-Antikörper und dem aktiven Irinotecan-Metaboliten SN-38 besteht. In der Phase-I/II-Studie IMMU-132-01 bei Frauen mit metastasiertem TNBC erreichte SG eine objektive Ansprechrate (ORR) von 33 % und ein medianes PFS von 5,5 Monaten [7]. In den USA ist die Substanz auf Basis der Studie für Frauen mit vorbehandeltem mTNBC bereits zugelassen. Die beim ESMO präsentierte Phase-III-Studie ASCENT verglich bei 468 Taxan-vorbehandelten mTNBC-Patientinnen (im Median 54 Jahre alt) ohne Hirnmetastasen in einer 1:1-Randomisierung SG mit einer Therapie nach Wahl des Arztes (Capecitabin, Eribulin, Vinorelbin oder Gemcitabin) [8]. Das mediane PFS war unter SG mit 5,6 Monaten signifikant länger als unter der Chemotherapie mit 1,7 Monaten (HR 0,41; p < 0,0001), wobei sich die Kurven früh trennten (Abb. 1).
