Melanom
Pembrolizumab plus Lenvatinib im fortgeschrittenen Stadium …
In der einarmigen Phase-II-Studie LEAP-004 wurde der PD-1-Inhibitor Pembrolizumab (200 mg, i. v., q3w) gemeinsam mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Lenvatinib (20 mg, po, qd) bei Melanompatienten mit bestätigtem Progress unter oder innerhalb von 12 Wochen nach Anti-PD-(L)1-haltiger (Kombinations-)Therapie geprüft [1]. Pembrolizumab plus Lenvatinib wurde bis zum Progress oder bis zum Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen gegeben. Die 103 Teilnehmer wiesen bei Studieneinschluss eine insgesamt schlechte Prognose auf. Bei 55,3 % der Patienten war der LDH-Wert erhöht, bei 20,4 % auf mehr als das Doppelte des Normwerts gestiegen. 14,6 % hatten Hirnmetastasen; 61,2 % hatten im Vorfeld bereits ≥ 2 Therapien und 19,5 % ≥ 4 Therapielinien erhalten. BRAFV600-Mutationen lagen bei 36,9 % vor; 64,1 % der Tumoren waren PD-L1-positiv.
Bei 21,4 % der Patienten wurde ein Ansprechen (primärer Endpunkt) beobachtet und bei 65,0 % eine Krankheitskontrolle. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten betrug die Dauer des Ansprechens median 6,3 Monate. Nach 6 Monaten waren noch 72,6 % der Patienten mit Ansprechen in anhaltender Remission. Patienten, die im Vorfeld der Studie eine kombinierte Anti-CTLA4/Anti-PD-(L)1-Therapie erhalten hatten, zeigten ein Ansprechen in 31,0 % und eine Krankheitskontrolle in 62,1 % der Fälle. Das progressionsfreie Überleben (PFS) betrug median 4,2 Monate mit einer 6-Monats-Rate von 41,7 % und einer 9-Monats-Rate von 26,2 %. Bezüglich des Gesamtüberlebens (OS) wurde ein Median von 13,9 Monaten beobachtet, mit 6- und 9-Monats-OS-Raten von 77,3 % bzw. 65,4 %. Klinisch relevante Nebenwirkungen zeigten 18,4 % der Patienten. 7,8 % brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab.
… und als Monotherapie in der Adjuvanz bei Tumorstadium IIIA–C
Für die adjuvante Monotherapie mit Pembrolizumab bei Melanompatienten im Stadium III wurden beim ESMO die finalen Daten zum Fernmetastasen-freien Überleben präsentiert [2]. Die doppelblinde Phase-III-Studie EORTC1325-MG/KEYNOTE 054 prüfte Pembrolizumab (200 mg, q3w) versus Placebo für die Dauer von einem Jahr bei 1.019 Hochrisikopatienten mit reseziertem Melanom [2]. Nach einem Jahr wurde die Studie entblindet und Patienten konnten bei Krankheitsrückfall aus dem Placebo-Arm in den Pembrolizumab-Arm wechseln oder bei Rezidiv > 6 Monate nach Beendigung der Pembrolizumab-Therapie erneut Pembrolizumab erhalten. Die Ergebnisse bezüglich des sekundären Endpunkts „Fernmetastasen-freies Überleben“ (DMFS) bezogen sich auf eine mediane Nachbeobachtungszeit von 3,5 Jahren. Durch die Pembrolizumab-Gabe wurde das Risiko für Fernmetastasen um 40 % reduziert (HR 0,60; 95-%-KI 0,49–0,73; p < 0,001). Die 42-Monats-DMFS-Rate betrug 65,3 % unter Pembrolizumab versus 49,4 % im Placebo-Arm. Bei Patineten mit BRAF-Mutation wurde eine Risikoreduktion um 47 % beobachtet (HR 0,53), was dem Therapieerfolg mit zielgerichteten Therapien in der COMBI-AD-Studie vergleichbar war (HR 0,55).
4-Jahres-Daten für adjuvantes Nivolumab beim Melanom
Bei Melanom-Patienten in den Stadien IIIB-C und IV ist die adjuvante Therapie mit Nivolumab effektiv. Dies wurde in der Phase-III-Studie CheckMate 238 mit dem aktiven Komparator Ipilimumab als Kontrolle nun im 4-Jahres-Update bestätigt. 906 Patienten mit Hochrisiko-Melanom hatten nach kompletter Resektion randomisiert Nivolumab (3 mg/kg, i. v., q2w) plus Ipilimumab/Placebo oder Ipilimumab (10 mg/kg, i. v., 4 Dosen q3w, dann q12w) plus Nivolumab/Placebo für maximal ein Jahr erhalten.
Mit minimal 4 Jahren Follow-up betrug das mediane rezidivfreie Überleben (RFS) 52,4 Monate unter Nivolumab versus 24,1 Monate unter Ipilimumab (HR 0,71; 95-%-KI 0,60–0,86; p = 0,0003). Nach 36 Monaten waren 58 % versus 44 % und nach 48 Monaten 52 % versus 41 % der Patienten unter Nivolumab versus Ipilimumab ohne Rezidiv (Abb. 1).
