Die CDK4/6-Inhibition sowie die PARP-Inhibition konnten jeweils unter den Bedingungen randomisierter Phase-III-Studien als wirksame Optionen beim fortgeschrittenen HER2-negativen Mammakarzinom bestätigt werden, und beim HER2-positiven Mammakarzinom könnte sich die Checkpoint-Inhibition zu einer wichtigen Option entwickeln, mit der sich eine Trastuzumab-Resistenz überwinden lässt: Das waren einige der beim San Antonio Breast Cancer Symposium im Dezember 2017 präsentierten Neuigkeiten.
CDK4/6-Inhibition wirkt unabhängig vom Menopausen-Status
Der CDK4/6-Inhibitor Ribociclib bestätigt in der randomisierten Phase-III-Studie MONALEESA-7 die hohe Effektivität der Substanzgruppe auch bei jungen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem und HER2-negativem (HR+/HER2–) fortgeschrittenem Mammakarzinom.
CDK4/6-Inhibitoren gelten in Kombination mit endokriner Therapie als neuer Standard für die endokrine Erstlinientherapie postmenopausaler Patientinnen mit solchen Tumoren. MONALEESA-7 ist die erste Phase-III-Studie, die speziell auf prä- und perimenopausale Patientinnen mit HR+/HER2– fortgeschrittenem Mammakarzinom fokussiert.
Die insgesamt 672 randomisierten prä- bzw. perimenopausalen Patientinnen hatten für die fortgeschrittene Erkrankung noch keine endokrine Behandlung und maximal eine Chemotherapie erhalten. Alle Patientinnen erhielten eine endokrine Standardtherapie mit Tamoxifen oder einem nicht-steroidalen Aromatasehemmer – Letrozol bzw. Anastrozol – sowie dem GnRH-Analogon Goserelin. Im experimentellen Arm wurde zusätzlich der CDK4/6-Inhibitor Ribociclib eingesetzt.
Laut Auswertung der Prüfärzte verlängerte die zusätzliche Ribociclib-Gabe das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) statistisch signifikant um gut zehn Monate (23,8 vs. 13,0 Monate; Hazard Ratio 0,553; p = 0,0000000983). Ein unabhängiges Expertengremium bestätigte das PFS-Ergebnis (HR 0,427), erläuterte Debu Tripathy, M. D. Anderson Cancer Center, Houston. Der PFS-Vorteil zeigte sich konsistent in den untersuchten Subgruppen – unter anderem unabhängig davon, ob Ribociclib mit Tamoxifen (HR 0,585) oder einem Aromatasehemmer (HR 0,569) kombiniert wurde, sowie unabhängig vom Metastasierungsmuster oder der Vorbehandlung.
Hauptnebenwirkung war erwartungsgemäß die Neutropenie (alle Grade: 75,8% vs. 7,7%), die laut Tripathy handhabbar und in der Regel asymptomatisch war. Die Rate der nicht-hämatologischen Nebenwirkungen war nicht substanziell erhöht. Dies schlug sich auch in der Lebensqualitätsanalyse nieder: Die mediane Dauer, bis es laut Aussage der Patientinnen zu einer Verschlechterung der Lebensqualität kam, war im Ribociclib-Arm zum Auswertungszeitpunkt noch nicht erreicht und betrug im Kontrollarm 21,2 Monate (p = 0,004).
EMBRACA: positive Ergebnisse für Talazoparib
Der orale PARP-Inhibitor Talazoparib zeigte bei Patientinnen mit Mammakarzinom und BRCA1/2-Keimbahnmutationen in der Phase-III-Studie EMBRACA im direkten Vergleich mit der Chemotherapie deutliche Wirksamkeitsvorteile. Alle Patientinnen waren bereits intensiv mit Anthrazyklinen und Taxanen vorbehandelt. Die EMBRACA-Studie ist mit 431 Patientinnen die bislang größte randomisierte Studie bei solchen Patientinnen. Die Studienergebnisse untermauern die Resultate der OlympiAD-Studie zu Olaparib und damit die Bedeutung der PARP-Inhibition als potenzielle neue Therapieoption für diese Patientinnen.
Talazoparib wurde in der EMBRACA-Studie mit einer Chemotherapie nach Wahl des behandelnden Arztes verglichen. Je nach Vorbehandlung erhielten die Patientinnen im Kontrollarm Capecitabin, Eribulin, Gemcitabin oder Vinorel-bin. Beim primären Endpunkt, dem progressionsfreien Überleben (PFS), erreichte Talazoparib eine relative Risikoreduktion um fast 50%. Laut zentraler Auswertung blieben die Patientinnen trotz der intensiven Vorbehandlung median 8,6 Monate ohne Progression am Leben im Vergleich zu 5,6 Monaten im Chemotherapie-Arm (HR 0,54; p < 0,0001). Der PFS-Vorteil bestätigte sich unter anderem unabhängig von der Vortherapie und dem Hormonrezeptor-Status und zeigte sich auch bei den Patientinnen mit ZNS-Metastasen. Diese blieben median 5,7 Monate ohne Progression im Vergleich zu 1,6 Monaten unter Chemotherapie (HR 0,32; p = 0,0016).
Reife Überlebensdaten lagen zum Auswertungszeitpunkt noch nicht vor; es deutet sich aber bereits ein positiver Trend zugunsten des PARP-Inhibitors an, so Jennifer Litton, Department of Breast Medical Oncology, M. D. Anderson Cancer Center, Houston (mediane Überlebenszeit: 22,3 vs. 19,5 Monate; HR 0,76; p = 0,105).
Für Talazoparib spreche zudem die deutlich bessere Verträglichkeit, was sich auch in der Lebensqualität niederschlug: Unter Talazoparib dauerte es median gut zwei Jahre und damit viermal so lang, bis die Patientinnen eine klinische Verschlechterung des Allgemeinzustands zeigten (24,3 vs. 6,3 Monate; HR 0,38; p ≤ 0,0001). Litton sieht in der PARP-Inhibition mit Talazoparib eine potenzielle neue Therapieoption für Patientinnen mit BRCA-Keimbahnmutationen und HER2–, metastasiertem Mammakarzinom.
PANACEA: Überwindet Checkpoint-Inhibitor Trastuzumab-Resistenz?
Möglicherweise ist die PD1-Immuncheckpoint-Inhibition eine potenzielle neue Option für die Behandlung des HER2-positiven Mammakarzinoms. Darauf deuten die Ergebnisse der Phase-I/II-Studie PANACEA bei gegen den HER2-Antikörper Trastuzumab resistenten Patientinnen mit HER2+, fortgeschrittenem Mammakarzinom hin.
In der Studie wurde der PD-1-Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab bei Patientinnen mit solchen Trastuzumab-resistenten, HER2+ Mammakarzinomen mit Trastuzumab kombiniert. Die ersten Ergebnisse bezeichnete die Studienleiterin Sherene Loi, MacCallum Cancer Centre, Melbourne, als vielversprechend: Die Kombination habe sich als gut verträglich erwiesen und erreiche bei PD-L1-positiven Patientinnen vergleichsweise gute Ansprechraten. Allerdings profitierten die PD-L1-negativen Patientinnen nicht.
Rationale für eine Kombination von Trastuzumab mit Pembrolizumab ist laut Loi, dass das HER2+ Mammakarzinom mit einer verstärkten T-Zell-Invasion assoziiert ist und der Wirkmechanismus von Trastuzumab u. a. über das Immunsystem getriggert wird. Im Umkehrschluss ist davon auszugehen, dass auch Resistenzmechanismen gegenüber Trastuzumab immunvermittelt sind und sich möglicherweise mit Checkpoint-Inhibition überwinden lassen. Die Ergebnisse der PANACEA-Studie stützen diese Vermutung.
In der Studie erreichten 15,2% der gegen Trastuzumab resistenten Patientinnen eine objektive Tumorrückbildung (ORR). Inklusive der Patientinnen mit Tumorstabilisierung über mindestens sechs Monate betrug die Krankheitskontrollrate (CDR) 24%. Alle ansprechenden Patientinnen stammten aus der PD-L1-positiven Kohorte. Das Tumoransprechen zeigte sich hier unabhängig vom Hormonrezeptor(HR)-Status. Aus der PD-L1-negativen Kohorte erreichte keine Patientin ein klinisch bedeutsames Ansprechen.
Nach median 13,6 Monaten betrug die mediane progressionsfreie Zeit in der PD-L1-positiven Kohorte 2,7 Monate. Die mediane Überlebenszeit war mit 16,1 Monaten mehr als doppelt so lang wie in der PD-L1-negativen Kohorte. Nach einem Jahr waren noch 65% der PD-L1-positiven Patientinnen am Leben.
Die Spiegel Tumor-infiltrierender Lymphozyten im Stroma (sTIL) könnten potenziell ein prädiktiver Marker sein. Dies erkläre u. a. auch, warum nur die PD-L1-positive Kohorte profitierte, so Loi. PD-L1-positive Patientinnen hatten signifikant höhere sTIL-Spiegel (p = 0,0004). Von den Patientinnen mit sTIL ≥ 5% erreichten 39% eine objektive Remission und 47% eine anhaltende Stabilisierung (≥ 6 Monate) versus jeweils 5% der Patientinnen mit niedrigeren sTIL-Werten (sTIL < 5%).
