Melanom: Gepoolte Analyse bestätigt Nutzen der BRAF/MEK-Inhibitor-Therapie

Mit der doppelten Signalwegblockade mit einem BRAF- und einem MEK-Inhibitor kann beim fortgeschrittenen Melanom mit BRAF-V600-Mutation eine 3-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 44% erreicht werden. Dies ergab eine gepoolte Analyse der Daten von zwei Phase-III-Studien, und damit wurde bestätigt, dass die Kombinationsbehandlung einer Therapie mit einem BRAF-Inhibitor allein überlegen ist.  

In der aktuellen Analyse [1] wurden die Daten von 563 erwachsenen Patienten mit einem nicht resezierbaren (Stadium IIIC) oder metastasierten Melanom (Stadium IV) aus den Phase-III-Studien COMBI-d [2] und COMBI-v [3] ausgewertet. Die Studienteilnehmer waren in COMBI-d mit dem BRAF-Inhibitor Dabrafenib (Tafinlar®) plus dem MEK-Inhibitor Trametinib (Mekinist®) versus Dabrafenib und Placebo behandelt worden; in COMBI-v bestand die Vergleichstherapie aus einer Monotherapie mit Vemurafenib, erläuterte Dr. Andrea Forschner, Tübingen. 

Wie die gepoolten Daten der zwei zulassungsrelevanten Studien zeigten, wurde unter der Kombinationstherapie ein medianes Gesamtüberleben von 

26,2 Monaten und eine 3-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 44% erreicht. Zum Vergleich: Unter der Therapie mit Dabrafenib plus Placebo in der COMBI-d-Studie lag die 3-Jahres-Gesamtüberlebensrate bei 32%, in COMBI-v mit der Vemurafenib-Monotherapie bei 31%. 

Subgruppenanalysen der Daten aus beiden Studien weisen darauf hin, dass Patienten mit normalen Werten der Laktatdehydrogenase (LDH) zu Studienbeginn besonders von der Kombinationstherapie profitierten. Diese Patienten erreichten eine 3-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 55%. Eine noch höhere Rate von 71% wurde bei Patienten ermittelt, die mindestens sechs Monate nach Therapiestart progressionsfrei geblieben waren und Metastasen in weniger als drei Organen aufwiesen.

Wie Dr. Elisabeth Livingstone, Essen, betonte, nahmen den gepoolten Daten der Sicherheitsanalyse [4] zufolge unerwünschte Nebenwirkungen unter der Kombinationstherapie wie Pyrexie, Übelkeit, Fatigue und Diarrhö im Verlauf der Kombinationsbehandlung an Stärke und Frequenz ab. 

BRAF-Inhibitoren hemmen die Aktivität der mutierten BRAF-Kinase [5], was die Teilung und das Überleben von Melanomzellen zeitweise inhibiert und die Überlebenszeit der Patienten mit fortgeschrittenem Melanom um Monate verlängern kann. Die Kombination mit einem MEK-Inhibitor soll den mit BRAF-Inhibitoren erreichten Effekt verstärken und Resistenzen vermeiden. 

Die S3-Leitlinie [6] empfiehlt die Kombination oder einen Checkpoint-Inhibitor im Stadium IIIC oder IV mit Empfehlungsgrad A, Evidenzlevel Ib. Derzeit ist allerdings ungeklärt, welche Therapie bei BRAF-V600-mutierten Patienten in der Erstlinie den größten Nutzen bringt: BRAF/MEK- oder Checkpoint-Inhibitoren. Studien dazu laufen bereits.

Ralph Hausmann