Die ICIs gehören mittlerweile zur Standardtherapie beim (potenziell) operablen NSCLC: seit dem Jahr 2015 in der metastasierten Situation und seit 2021 zudem in den lokal begrenzten und lokal fortgeschrittenen Stadien – basierend auf den ersten positiven Daten der Phase-III-Studie CheckMate 816 [1].
Adjuvante Chemotherapie beim frühen NSCLC
Die systemische Therapie im Rahmen der Operation hat sich seit den 2000er-Jahren in der Regel als adjuvante Chemotherapie in den frühen und operablen lokal fortgeschrittenen Stadien etabliert. In einer Metaanalyse von 34 Studien mit unterschiedlichen Chemotherapieprotokollen konnte in dieser Situation je nach Tumorstadium eine mäßige Verbesserung der 5-Jahres-Überlebensraten im Bereich von 5 bis 15 % dokumentiert werden [2]. Die überzeugendsten Daten liegen für die adjuvante Chemotherapie mit Cisplatin vor. Bei klaren Kontraindikationen gegen Cisplatin kann Carboplatin eingesetzt werden. Es konnte zudem belegt werden, dass alle in der metastasierten Situation gebräuchlichen Kombinationstherapien (Docetaxel, Paclitaxel, Pemetrexed, Gemcitabin) äquieffektiv sind [3].
Darauf aufbauend wurden drei zulassungsrelevante ICI-Studien und zwei Studien mit zielgerichteten Medikamenten gegen EGFR und ALK in den Stadien IB bis II bis IIIB (N2) nach UICC(Union Internationale Contre le Cancer)-8 durchgeführt. Die Daten dieser Studien und die daraus hervorgegangenen Empfehlungen sind im Folgenden aufgeführt.
Adjuvante Immuntherapie bei nichtmutiertem NSCLC
IMpower010-Studie: PD-L1-Hemmung mit Atezolizumab
In die Phase-III-Studie IMpower010 waren Personen mit einem NSCLC in den Stadien IB bis IIIA (nach UICC7), II bis IIIB (N2) (nach UICC8) beziehungsweise II bis IIIB (N2) nach UICC9 eingeschlossen. Nach einer adjuvanten platinhaltigen Chemotherapie erhielten die Teilnehmenden randomisiert den PD-L1-Antikörper Atezolizumab für ein Jahr oder lediglich die beste supportive Behandlung während der Nachbeobachtungszeit. Im experimentellen Arm kam es zu einer signifikanten Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens (PFS; Hazard Ratio [HR] 0,81) und des medianen Gesamtüberlebens (OS). Der PFS- und der OS-Vorteil beruhten im Wesentlichen auf den Ergebnissen für die Behandelten mit einer PD-L1-Expression von ≥ 50 % unter Ausschluss einer EGFR- oder ALK-Treiberalteration. In dieser Gruppe, die auch die Zulassung umschreibt, wurde ein signifikanter OS-Vorteil mit einer HR von 0,42 erzielt (p < 0,001) [4, 5].
Im 5-Jahres-Update der Studie, das bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2024 präsentiert worden war, zeigte sich für diese Population ein verbessertes krankheitsfreies Überleben (DFS) im Vergleich zur Kontrollgruppe mit einer HR von 0,49 (95 %-Konfidenzintervall [95 %-KI] 0,32–0,75) und ein verlängertes OS (HR 0,44; 95 %-KI 0,26–0,74) [6]. Damit ist Atezolizumab in der adjuvanten Therapie nach einer R0-Resektion und der Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie Standard, wenn eine PD-L1-Expression von ≥ 50 % und keine EGFR- oder ALK-Alteration vorliegen.
PEARLS/KEYNOTE-091-Studie: PD-1-Inhibition mit Pembrolizumab
Die zweite Phase-III-Studie, in der der Stellenwert der ICI-Therapie nach der R0-Resektion geprüft worden war, war die PEARLS/KEYNOTE-091-Studie. Diese war ähnlich aufgebaut wie die IMpower010-Studie – mit dem Unterschied, dass die adjuvante Chemotherapie kein Einschlusskriterium war. Trotzdem erhielten 1.010 der 1.178 (86 %) randomisierten Teilnehmenden die adjuvante Chemotherapie. Die PEARLS/KEYNOTE-091-Studie ist bisher nur für das DFS ausgewertet, wobei sich ein statistisch signifikanter Vorteil für die Gesamtpopulation mit einer HR von 0,76 (p = 0,0014) ergeben hat [7].
In der Subgruppenanalyse konnte im Gegensatz zur IMpower010-Studie mit Atezolizumab kein signifikanter Vorteil in der präspezifizierten Subgruppe der Erkrankten mit einer PD-L1-Expression von ≥ 50 % nachgewiesen werden (HR 0,82; p = 0,17) [8]. Hingegen trat der Vorteil insbesondere bei der Gruppe der Betroffenen mit einer PD-L1-Expression von 1 bis 49 % auf. Überraschenderweise ergab sich ein Signal für die Personen mit einer EGFR-Mutation: Das DFS war in dieser Patientengruppe statistisch signifikant erhöht mit einer HR von 0,44 (95 %-KI 0,23–0,84). Die OS-Daten stehen noch aus.
Wegen des fehlenden Vorteils bei der Gruppe mit hoher PD-L1-Expression beschränkt sich trotz breiter Zulassung für alle PD-L1-Gruppen die Empfehlung auf die Erkrankten mit einer PD-L1-Expression von < 50 %, vorausgesetzt, es konnten die klassischen Treibermutationen (EGFR, ALK und ggf. weitere wie ROS, RET und NTRK) ausgeschlossen werden.
Unklar bleibt weiterhin, ob der Einsatz der adjuvanten ICI-Therapie bei den Treibermutationen BRAF und KRAS sowie bei den MET-Exon-14-Skipping-Mutationen sinnvoll ist. Diese Gruppen sind in den adjuvanten Therapiestudien nicht spezifisch ausgewertet worden oder waren nicht auswertbar. Dennoch ist es in Extrapolation von den Daten in der metastasierten Situation gegebenenfalls gerechtfertigt, diese molekularen Subgruppen mit einer adjuvanten ICI-Therapie zu behandeln.
CCTG-BR.31-Studie: kein Vorteil für adjuvantes Durvalumab
Die dritte Phase-III-Studie ist BR.31 von der Canadian Cancer Trials Group (CCTG), in der Durvalumab nach R0-Resektion und adjuvanter Chemotherapie beim NSCLC in frühen Stadien ohne EGFR- oder ALK-Mutationen geprüft worden ist [9]. Diese placebokontrollierte Studie wurde im Jahr 2024 erstmalig beim Jahreskongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) vorgestellt und zeigte unabhängig von der PD-L1-Expression weder einen Vorteil im EFS noch im OS. Im Gegensatz zu den Studien IMpower010 und KEYNOTE-091 hatten in dieser Untersuchung überwiegend europäische und kanadische Betroffene teilgenommen, die mit den entsprechenden Standards bezüglich der operativen Techniken, insbesondere der radikalen systematischen Lymphadenektomie, behandelt worden waren. Die Ergebnisse der BR.31-Studie schwächen die Position der adjuvanten ICI-Therapie. Durvalumab ist folglich für diese Indikation nicht zugelassen.
Adjuvante TKI-Therapie bei EGFR-Treibermutationen
ADAURA-Studie: NSCLC mit klassischen EGFR-Mutationen
In der Phase-III-Studie ADAURA sollte die Bedeutung des Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI) Osimertinib in der adjuvanten Situation eruiert werden. Aufgenommen wurden Personen mit einem NSCLC in den Stadien IB, II und IIIA nach UICC7 beziehungsweise IB bis IIIB (N2) nach UICC8, das eine klassische EGFR-Mutation (Deletion 19; Punktmutation L858R) aufweisen musste. Nach einer R0-Resektion und einer etwaigen Chemotherapie erhielten die Teilnehmenden randomisiert entweder eine adjuvante Therapie mit Osimertinib über drei Jahre oder Placebo.
Die adjuvante Osimertinib-Therapie verlängerte signifikant das DFS (HR 0,17; p < 0,001), reduzierte das Risiko für eine ZNS-Metastasierung um 90 % [10] und steigerte zudem die 5-Jahres-OS-Rate in den Stadien II bis IIIB (N2) nach UICC8 (HR für Tod 0,49; p < 0,001) und in den Stadien IB bis IIIB (N2) (HR für Tod 0,49; p < 0,001) [11]. 76 % der Behandelten hatten zuvor bereits eine adjuvante, platinhaltige Chemotherapie bekommen. Die adjuvante Osimertinib-Gabe kann deshalb die adjuvante Chemotherapie nicht ersetzen.
Erstmalig konnte in der ADAURA-Studie unter einer TKI-Therapie ein signifikanter OS-Vorteil nach fünf Jahren erreicht werden (zwei Jahre nach Absetzen der adjuvanten TKI-Therapie). Es könnte demnach potenziell von einer Erhöhung der Rate an geheilten Behandelten gesprochen werden.
Unklar ist, ob die adjuvante TKI-Therapie nur das Auftreten eines Rezidivs verzögert. Diese Frage müssen weitere Datenanalysen der Studie oder folgende Untersuchungen beantworten. Geprüft wird derzeit ebenfalls, ob eine längere als die bisher auf drei Jahre begrenzte Therapiedauer die Effektivität der adjuvanten Therapie noch steigern kann. Die unbegrenzte Gabe von Osimertinib nach einer Radiochemotherapie bis zum Progress – allerdings beim nicht operablen NSCLC im Stadium III – wurde bereits erfolgreich in der LAURA-Studie angewandt [12].
ALINA-Studie: NSCLC mit ALK-translozierten EGFR-Mutationen
EGFR-mutierte NSCLC mit einer ALK-Translokation können ebenfalls in der Adjuvanz mit zielgerichteten Substanzen behandelt werden. In die Phase-III-Studie ALINA wurden 257 Menschen mit NSCLC in den Stadien IB, II und IIIA nach UICC7 beziehungsweise in den Stadien II bis IIIB (N2) nach UICC8/9 nach einer R0-Resektion eingeschlossen, bei denen eine ALK-Translokation nachweisbar war. Sie unterzogen sich einer adjuvanten Therapie: Randomisiert bekamen sie entweder den TKI Alectinib über zwei Jahre oder eine platinbasierte Chemotherapie. Das DFS verbesserte sich unter Alectinib hochstatistisch signifikant gegenüber der Chemotherapie (HR 0,24; p < 0,001); insbesondere das Risiko einer ZNS-Metastasierung wurde um 78 % (HR 0,22) gesenkt [13]. Die OS-Daten stehen zwar noch aus, dennoch ist Alectinib aufgrund der DFS-Daten bereits für die zweijährige Therapie in der Adjuvanz beim NSCLC mit ALK-Translokation zugelassen.
Obwohl in der ALINA-Studie die beiden adjuvanten Therapieregime direkt miteinander verglichen wurden, bleibt offen, welche Auswirkungen der Verzicht auf eine adjuvante Chemotherapie in dieser Situation haben würde. Der Autor persönlich favorisiert in der kurativen Situation die Gabe der adjuvanten Chemotherapie vor der Alectinib-Gabe.
Neoadjuvante Therapien: potenzielle Vorteile
Regressionsgrad und höhere Therapieadhärenz
Die Chemo- und die Strahlentherapie zur Behandlung von soliden Tumoren sind mit hoher Wahrscheinlichkeit in der adjuvanten und neoadjuvanten Situation ähnlich effizient. Die Datenlage hierzu ist jedoch für andere Tumoren umfangreicher als für das NSCLC. Lediglich in der prospektiven randomisierten NATCH-Studie wurde im Jahr 2010 die adjuvante der neoadjuvanten Chemotherapie gegenübergestellt [14]. In diese Phase-III-Studie waren überwiegend Betroffene mit einem NSCLC im Stadium I eingeschlossen, die weder von der adjuvanten noch von der neoadjuvanten Therapie profitierten. Allerdings ergab es sich, dass die Therapieadhärenz in der Neoadjuvanz bei über 90 %, in der Adjuvanz aber nur bei 60 % lag. Auch in Metaanalysen zur (neo-)adjuvanten Therapie konnte kein Effekt betreffend den Zeitpunkt der Applikation der systemischen Therapie nachgewiesen werden. Für die adjuvante und die neoadjuvante Therapie ergab sich eine HR von 0,81.
Eine größere Datenmenge liegt für das Mammakarzinom vor; auch hier ist hinsichtlich des Zeitpunkts der systemischen Therapie kein Unterschied zwischen der neoadjuvanten und der adjuvanten Applikation der Chemotherapie feststellbar gewesen. Ein Vorteil der neoadjuvanten Therapie beim Mammakarzinom ist jedoch, dass anhand des pathologischen Ansprechens bereits frühzeitig ein prädiktiver Faktor für das Therapieergebnis (DFS und OS) erhoben werden kann. Dies gilt insbesondere, wenn die neoadjuvante Therapie ohne lokale Therapiemodalität wie zum Beispiel eine Strahlentherapie gegeben wurde. Denn in dieser Situation korreliert das lokale mit dem systemischen Ansprechen und damit auch mit der effektiven Eradikation von Mikrometastasen.
Hingegen wird die Korrelation des pathologischen Ansprechens nach einer Radiochemotherapie mit dem DFS und dem OS durch die lokale Therapiekomponente verschlechtert, da die systemische Kontrolle ausschließlich durch die systemischen Komponenten, nicht aber durch die Strahlentherapie beeinflusst wird.
Dies könnte sich auf das NSCLC übertragen lassen, denn auch für diese Entität liegt eine Reihe von Metaanalysen vor, die den Stellenwert der pathologischen Komplettremission nach neoadjuvanter Therapie (pCR) hinsichtlich des PFS und des OS belegen.
Biologie: effektivere Immunreaktion unter ICIs
Im Gegensatz zur Chemotherapie scheint es bei der ICI-Therapie von Bedeutung zu sein, ob sie vor oder nach der Operation verabreicht wird. Theoretische Überlegungen sprechen zunächst dafür, dass die Immuntherapie in der Neoadjuvanz effektiver sein könnte als in der Adjuvanz. Denn zum einen sind in der neoadjuvanten Situation noch keine potenziell immunsuppressiven Maßnahmen wie eine Operation, Bluttransfusion etc. durchgeführt worden.
Zum anderen weist ein unangetasteter Tumor multiple tumorassoziierte Neoantigene auf, die in einer intakten Tumormikroumgebung und bei bestehenden drainierenden Lymphknoten eine breite und damit effektive T-Zell-Stimulation anstoßen können. Die T-Zellen in der adjuvanten Situation werden hingegen nur noch von wenigen verbliebenen Tumorzellen stimuliert, weshalb die Immunreaktion wahrscheinlich deutlich limitierter ausfällt.
Ein Proof of Principle hierfür wurde bereits beim Melanom erbracht. In einer Phase-II-Studie konnte eine neoadjuvante Therapie mit dem ICI Pembrolizumab verglichen mit der adjuvanten Pembrolizumab-Gabe das PFS signifikant erhöhen [15].
Ein ähnliches Ergebnis erzielte man in einer randomisierten Studie beim Melanom mit einer neoadjuvanten dualen Immuntherapie aus Ipilimumab plus Nivolumab gefolgt von Nivolumab postoperativ im Vergleich zu einer adjuvanten Nivolumab-Therapie [16]. In dieser Studie wurden Erkrankte, die eine pCR unter der dualen Immuntherapie erreicht hatten, von der adjuvanten Therapie mit Nivolumab ausgenommen. Für das neoadjuvante Konzept ergab sich ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil gegenüber der adjuvanten Nivolumab-Therapie. Diese Daten belegen, dass die theoretisch zu erwartende Überlegenheit einer neoadjuvanten gegenüber einer adjuvanten Therapie auch in klinischen Kohorten, zumindest mit einer ICI-Monotherapie, nachweisbar ist.
Studien zur neoadjuvanten/perioperativen Therapie beim NSCLC
Prinzipiell sind zwei Ansätze zur Therapie von operablen NSCLC-Tumoren zu unterscheiden:
- rein neoadjuvanter Ansatz: präoperative ICI-Therapie ohne anschließende weitere ICI-Gabe;
- perioperativer Ansatz: präoperative ICI-Therapie plus postoperative ICI-Gabe.
Derzeit liegen keine prospektiv randomisierten Studien zur neoadjuvanten versus perioperativen oder auch adjuvanten Therapie vor. Bislang sind Stand April 2025 ein neoadjuvantes (CheckMate 816) sowie zwei perioperative ICI-Konzepte zugelassen (KEYNOTE-671 und AEGEAN). Für die perioperative ICI-Therapie der Studie CheckMate-77T liegt ein positives Votum des Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der European Medicines Agency (EMA) vor, sodass die Zulassung im April 2025 erwartet wird.
Rein neoadjuvantes Konzept: CheckMate 816
In der Phase-III-Studie CheckMate 816 wurden Personen mit einem NSCLC in den Stadien IB bis IIIA nach UICC7 beziehungsweise in den Stadien II bis IIIB (N2) nach UICC8 neoadjuvant mit drei Zyklen einer Chemotherapie mit oder ohne Nivolumab behandelt. Koprimäre Endpunkte waren die pCR und das ereignisfreie Überleben (EFS).
Nivolumab führte in der Gesamtpopulation gegenüber Placebo zur Steigerung der pCR-Rate von 2,2 auf 24,0 % und zur signifikanten Verlängerung des EFS (HR 0,497) [2].
In der Subgruppenanalyse wurden die Vorteile insbesondere durch die Behandelten mit einer PD-L1-Expression von ≥ 1 % getragen. In dieser Gruppe stieg die pCR-Rate von 2,2 auf 32,6 %; außerdem verlängerten sich sowohl das OS (HR 0,372; p = 0,0019) als auch das EFS signifikant (HR 0,46) [17].
Diese Studie ist ausgesprochen wichtig, da das Erreichen einer pCR durch die neoadjuvante Therapie – unabhängig davon, ob sie eine Chemotherapie allein oder in Kombination mit einem ICI beinhaltet hatte – einen prädiktiven Wert aufwies. Auch das Nichterreichen einer pCR (Non-pCR-Population) führte in beiden Studienarmen zu einem ungünstigeren Therapieergebnis – ohne einen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
Die neoadjuvante Chemo-ICI-Therapie hatte keine negativen, sondern eher positive Auswirkungen auf die Art, Dauer oder Komplikationsrate der Operation. Folgerichtig ist die neoadjuvante Therapie mit Nivolumab in der Europäischen Union (EU) für Personen mit einer PD-L1-Expression von ≥ 1 % zugelassen. Empfohlen wird jedoch auch hier, bei einem NSCLC mit einer nachgewiesenen Treibermutation nicht mit einer Immunchemotherapie zu behandeln.
