In gesunden Zellen liegt das „Kelch-like ECH-associated protein 1“ (KEAP1) im Zellplasma vor und ist dort gebunden an das Protein NRF2. Der KEAP1-NRF2-Signalweg schützt die Zelle gegen oxidativen und metabolischen Stress. Zudem verhilft er den Zellen dazu, körperfremde chemische Verbindungen (Xenobiotika) zu tolerieren. Grundlegend hierfür sind über den KEAP1-NRF2-Signalweg angestoßene Mechanismen, die die Zelle vor dem Tod durch oxidativen Stress (Ferroptose) bewahren, sie entgiften und den Stoffwechsel reprogrammieren. Liegen jedoch Mutationen in einem Gen oder beiden Genen vor, wird der normale Schutzmechanismus aus den Angeln gehoben und kann zur Entstehung eines nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) führen: So finden sich KEAP1-Mutationen vor allem in Adenokarzinomen der Lunge und Mutationen von NFE2L2 (Gen des NRF2-Proteins) vorranging in Plattenepithelkarzinomen der Lunge [Scalera S et al. J Thorac Oncol. 2022;17(6):751-7]. Darüber hinaus wird die KEAP1-Mutation mit Resistenzen gegenüber Behandlungsoptionen wie Chemotherapie, Bestrahlung und gezielten Substanzen sowie mit einer verminderten Effektivität von Immuntherapien in Verbindung gebracht. Medikamente, die sich auf den im NSCLC gestörten KEAP1-NRF2-Signalweg fokussieren, werden dringend benötigt und rücken deshalb immer mehr in den Fokus der Tumorforschung.
Sabrina Kempe
