Follikuläre T-Helferzellen in Immunität und Autoimmunität

https://doi.org/10.47184/ti.2020.03.04

Effektive Antikörperantworten benötigen T-Zell-Hilfe

Die Bildung von hochwirksamen Anti­körpern ist von besonderer Bedeutung für die Eta­blierung einer effektiven Immunantwort. Die Produktion dieser Antikörper erfolgt durch Plasmazellen, welche in spezifischen mikro-anatomischen Strukturen innerhalb der B-Zell-Follikel, sogenannten Keimzentren, aus B-Zellen heranreifen. Für die Induktion von Keimzentren und die darin ablaufende Differenzierung von B-Zellen in Plasmazellen und Gedächtnis-B-Zellen wird Hilfe von T-Helferzellen benötigt [1, 2]. Ursprünglich wurde lediglich zwischen Th1- und Th2-Zellen unterschieden und es wurde angenommen, dass hauptsächlich Th2-Zellen B-Zell-Hilfe leisten, da diese in der Lage waren, den B-Zell-Hilfsfaktor Interleukin-4 (IL-4) zu produzieren. Dieses sich nach wie vor in einigen Lehrbüchern zu findende Dogma wurde jedoch bereits um die Jahrtausendwende mit der Identifizierung der follikulären Tfh-Zellen widerlegt [1]. Tfh-Zellen sind ein individueller T-Helferzell-Subtyp, der auf die B-Zell-Hilfe spezialisiert ist und sowohl die Bildung von Keimzentren als auch die im Keimzentrum ablaufenden Reifungsprozesse reguliert [1, 3, 4].
Klassische Tfh-Zellen unterscheiden sich von anderen T-Helferzellen durch ihre primäre Lokalisation in den B-Zell-Zonen sekundärer lymphoider Organe, die aufgrund ihrer Expression des B-Zell-Follikel-Homing-Rezeptors CXCR5 ermöglicht wird [2, 5]. Neben CXCR5 exprimieren Tfh-Zellen außerdem das Oberflächenprotein PD-1 und den Transkriptionsfaktor Bcl6. Eine simultane Detektion von mindestens zwei dieser Marker wird zur Identifikation von Tfh-Zellen herangezogen. Zusätzlich zeichnen sich Tfh-Zellen durch eine hohe Expression co-stimulatorischer Moleküle wie ICOS und CD40L und die Produktion der Zytokine IL-21 und IL-4 aus, die wichtig für die Interaktion mit B-Zellen sind [3, 4, 6]. Die Differenzierung von naiven CD4+-T-Zellen in Tfh-Zellen ist ein schrittweiser Prozess, der die Kommunikation mit verschiedenen Antigen-präsentierenden Zellen sowie die Migration der Zellen über verschiedene mikro-anatomische Strukturen hinweg umfasst [3, 4, 6]. Die Tfh-Zell-Differenzierung unterliegt außerdem einer engmaschigen Kontrolle durch eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren und post-transkriptio­nellen Regulatoren wie z. B. microRNAs [3, 7]. Während des Differenzierungsprozesses kommt es zu einer Erhöhung der Expression von Tfh-Zell-Markern. Dabei unterscheidet man zwischen Tfh-Vorläuferzellen mit intermediärer Expression von CXCR5, PD-1 und Bcl6, sowie vollständig differenzierten Keimzen­trums-Tfh-Zellen mit hoher Expression dieser Tfh-Zell-Marker [3, 4, 6]. Tfh-Zellen zeichnen sich durch einen hohen Grad an Plastizität aus und exprimieren, je nach Typ der Immunreaktion, neben den für ihren Zelltyp charakteristischen Markern zusätzlich Th1-, Th2- oder Th17-typische Faktoren [8, 9]. Humane und murine Keimzentrums-Tfh-Zellen zeigen eine sehr hohe Expression ihrer charakteristischen Marker (CXCR5, PD-1, Bcl6) und ein ähnliches Genexpressionsprofil [6], unterscheiden sich jedoch bezüglich der Faktoren, die für die Tfh-Zell-Induktion benötigt werden [6].
Da Tfh-Zellen als ein wichtiger Bestandteil der Immunantwort an der Bekämpfung verschiedenster Pathogene beteiligt sind, ist eine strenge Kontrolle der Tfh-Zell-Differenzierung und Funktion durch körpereigene Mechanismen von großer Bedeutung. Eine Dysregulation der Tfh-Zellen kann zu Immun­defekten, Autoimmunität, Allergien oder Krebs führen [2, 5, 10, 11]. Die Untersuchung humaner Tfh-Zellen im Kontext verschiedener Erkrankungen ist meistens durch die limitierte Zugänglichkeit von Lymphknoten und Milz nur sehr eingeschränkt möglich. Daher werden oft Mausmodelle für humane Krankheiten zur Untersuchung einer möglichen Beteiligung von Tfh-Zellen am Krankheitsverlauf herangezogen. In den letzten Jahren wurden außerdem sogenannte zirkulierende Tfh-Zellen (cTfh-Zellen) in humanem Blut beschrieben. Diese Zellen weisen einen Tfh-Zell-ähnlichen Phänotyp auf, da sie z. B. CXCR5 und im aktivierten Zustand auch PD-1 und ICOS exprimieren, aber kein Bcl6 [5, 10, 12]. Obwohl die genaue Herkunft und Bedeutung der cTfh-Zellen bisher noch nicht geklärt werden konnte, haben sie sich in vielen Fällen als nützlicher Maßstab erwiesen, um Rückschlüsse auf das Verhalten klassischer Tfh-Zellen ziehen zu können [5].

Tfh-Zellen und Infektionen

Durch ihre Hilfe bei der Antikörper-Produktion sind Tfh-Zellen entscheidend am Schutz vor Infektionen durch Viren, Bakterien, Parasiten und Pilze und deren Bekämpfung beteiligt. Tfh-Zellen sind notwendig für die Bildung und Aufrechterhaltung funktionaler Keimzentren während einer Infektion. Dabei unterstützen sie zielgerichtet Keimzentrums-B-Zellen durch Antigen-spezifische Interaktionen und durch lokale Sekretion von Zytokinen [6]. Die Beteiligung von Tfh-Zellen an der Bekämpfung von Virus­infektionen ist besonders gut erforscht. Die antivirale T-Helferzell-Antwort ist vor allem Th1- und Tfh-Zell-vermittelt. Tfh-Zellen, die während einer Virusinfektion gebildet werden, zeigen häufig zusätzliche Eigenschaften von Th1-Zellen und sind in der Lage, Interferon-gamma zu produzieren, was zu einer effektiven antiviralen Immunantwort führt [3]. Im Verlauf chronischer Infektionen wurde gezeigt, dass Tfh-Zellen im Vergleich zu den schnell erschöpften Th1-Zellen vermehrt gebildet werden und eine besondere Rolle in der Bekämpfung des Virus einnehmen, indem sie Keimzentren unterstützen und die Entwicklung neutralisierender Antikörper fördern [3, 6, 13].
In Keimzentren stellen Tfh-Zellen ein Virus-Reservoir für HIV dar [3, 5]. Bei HIV-infizierten Patienten sowie bei SIV-infizierten Affen enthielten Tfh-Zellen verglichen mit anderen T-Helferzellen die höchste Anzahl an HIV-DNA-Kopien [2, 3]. Interessanterweise fand man aber zugleich erhöhte Anteile an Keimzentrums-Tfh-Zellen innerhalb der T-Helferzell-Population im Vergleich zu gesunden Kontrollen [2, 3, 5]. Außerdem scheint ein erhöhtes Auftreten von cTfh-Zellen im Blut von HIV-Patienten sich positiv auf die Produktion hochaffiner breit-neutralisierender Antikörper auszuwirken [3, 6].

Tfh-Zellen sind wichtig für den Impferfolg

Die Bildung protektiver Antikörper stellt die Basis für nahezu jede erfolgreiche Impfung dar. Neben dem Schutz vor Infektionen sind Tfh-Zellen daher auch von herausragender Bedeutung für den Impferfolg. Nach einer Immunisierung mit Protein-Antigenen sorgen Tfh-Zellen für die Bildung von Keimzentren, fördern die Produktion von Antikörpern sowie die Affinitätsreifung und unterstützen außerdem die Generierung langlebiger Plasmazellen und Gedächtnis-B-Zellen [6]. Die Rolle von Tfh-Zellen für den Erfolg von Impfungen wurde unter anderem im Kontext der jährlichen Grippeimpfung untersucht. Hier korrelierte das erhöhte Auftreten zirkulierender CXCR3+-Typ-I-Tfh-Zellen mit der Bildung von Antikörpern, die eine besonders hohe Avidität aufwiesen [6, 8]. Eine Quantifizierung der cTfh-Zellen kann also durchaus als verlässlicher Biomarker für den Impferfolg herangezogen werden [2].

Tfh-Zellen und Allergien

Nach wie vor findet man häufig in Lehrbüchern, dass Th2-Zellen für die B-Zell-Hilfe und Antikörperantwort verantwortlich sein sollen, unter anderem für die IgE-Produktion im Verlauf einer allergischen Reaktion. Tatsächlich wurde mittlerweile hinreichend gezeigt, dass durch Tfh-Zellen in sekundären lymphoiden Organen produziertes IL-4, nicht aber IL-4 von Th2-Zellen, die sich in der Regel in der Peripherie befinden, für die IgE-Produktion sorgt [6]. Darüber hinaus führte die genetisch bedingte Abwesenheit von Tfh-Zellen in Mausmodellen zu einem kompletten Verlust der IgE- Produktion nach der Induktion allergischer Reaktionen [6].

Tfh-Zellen und Krebserkrankungen

Auch im Kontext von Krebserkrankungen wurde eine Beteiligung von Tfh-Zellen festgestellt, die, je nach Art der malignen Erkrankung, protektiv oder krankheitsinduzierend sein kann. So gibt es zum Beispiel eine positive Korrelation zwischen dem Auftreten Tfh-ähnlicher Zellen im Tumorgewebe und dem Langzeitüberleben von Patienten mit Brust- oder Darmkrebs [3, 5, 6]. Dabei scheinen Tfh-ähnliche Zellen, die negativ für CXCR5 sind, an der Bildung ektopischer lymphoider Strukturen (elS) im Tumorgewebe beteiligt zu sein. Innerhalb dieser Strukturen kommt es anschließend zu einer Ansammlung weiterer Immunzellen (CD8, NK-Zellen, Makrophagen), welche an der Bekämpfung des Tumors beteiligt sind [6]. Weiterhin ist es möglich, dass Tfh-Zellen die Produktion von Antitumor-Antikörpern durch B-Zellen unterstützen [6]. Umgekehrt wurde bei einigen lymphoiden Krebsarten ein negativer Einfluss von Tfh-Zellen auf die Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten festgestellt, z. B. da sie die Expansion von malignen B-Zellen fördern können [3, 11]. Darüber hinaus können Tfh-Zellen auch selbst eine Quelle neoplastischer Zellen in peripheren T-Zell-Tumoren wie dem Angioimmunoblastischen T-Zell-Lymphom (AITL) darstellen. Maligne T-Zellen in AITL, aber auch anderen peripheren T-Zell-Tumoren, exprimieren verschiedene Tfh-Zell-charakteristische Moleküle und haben ein Tfh-Zell-ähnliches Genexpressions-Profil [5].

Tfh-Zellen und Autoimmun­erkrankungen

Tfh-Zellen als Vermittler der Antikörper-Produktion spielen auch eine wichtige Rolle in einer Vielzahl von Autoimmunerkrankungen und der damit zusammenhängenden Produktion von Autoantikörpern in Keimzentren und elS, die in entzündeten Geweben von Autoimmunpatienten auftreten können [6, 10]. In diversen Mausmodellen für Systemischen Lupus Erythematodes (SLE), Sjörgen-Syndrom (SS) oder Rheumatoide Arthritis (RA) wurden eine vermehrte Bildung von Keimzentren, ein Anstieg der Tfh-Zellzahl und erhöhte Autoantikörper-Bildung fest­gestellt. Eine therapeutische Blockade der Tfh-Zellen durch die Gabe von anti-CD40L führte im Mausmodell zu einer Reduktion der Autoantikörper-Produktion und zu verminderten Krankheitssymptomen [3, 10, 14]. Dementsprechend stellte man bei Patienten mit rheumatoiden Autoimmunerkrankungen (SLE, RA, SS, Vaskulitis, Systemische Sklerose, Myositis) eine Korrelation zwischen dem Auftreten von cTfh-Zellen im Blut und dem Auftreten von Autoantikörpern, dem Krankheitsverlauf sowie der IL-21-Konzentration im Blut fest. Eine medikamentöse Behandlung mit dem Ziel, die Tfh-Zell-Funktion zu hemmen, führte zu einer Verminderung der Krankheitsintensität und zu einem geringeren Auftreten von Auto­antikörpern [6, 10, 11].
Eine weitere interessante Beobachtung ist die Bildung von elS in entzündeten Geweben, z. B. im Synovium von Patienten mit RA, in Nieren von SLE-Patienten, in den labialen Speicheldrüsen von Patienten mit primärem SS, mit Ansammlungen von Zellen mit Tfh-Zell-ähnlichem Phänotyp [10]. Die Bedeutung dieser elS und der Tfh-ähnlichen Zellen darin für den Krankheitsverlauf ist bisher unklar. Interessanterweise werden Tfh-Zellen außerdem auch mit Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht, in denen die Produktion von Autoantikörpern keine oder nur eine eingeschränkte Rolle spielt, wie z. B. bei Typ-I-Diabetes oder Multipler Sklerose [5, 6, 11].

Offene Fragen und mögliche weitere Entwicklungen

Obwohl seit ihrer Entdeckung bereits viele Erkenntnisse bezüglich der Herkunft, Differenzierung und Funktion der Tfh-Zellen gesammelt wurden und auch ihre Bedeutung für mögliche Therapieentwicklungen an einer Vielzahl von Beispielen aufgezeigt werden konnte, gibt es nach wie vor viele ungeklärte Aspekte der Tfh-Zell-Biologie. Zum Beispiel sollte der Zusammenhang zwischen klassischen Tfh-Zellen in lymphoiden Organen und cTfh-Zellen sowie Tfh-ähnlichen Zellen in elS geklärt werden, um eine genauere Bewertung der Signifikanz von Veränderungen der cTfh-Zell-Populationen und dem Auftreten von elS im Krankheitsverlauf zu ermöglichen [6, 11]. Außerdem steht zur Debatte, ob es sich bei Tfh-Zellen tatsächlich um einen eigenständigen Subtyp innerhalb der T-Helferzellen handelt, oder ob sich analog der verschiedenen T-Helferzell-Subtypen (Th1, Th2, Th17) je nach Art der Immun­antwort Tfh1-, Tfh2-, und Tfh17-Zellen neben der jeweiligen Effektorzell-Population bilden [9].
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ein besseres Verständnis der Differenzierung und Funktion von Tfh-Zellen zur Entwicklung von neuen Impfstoffen beitragen sollte, und dass eine genauere Kontrolle der Tfh-Zell-Antwort therapeutisch bei der Bekämpfung von Auto­immunerkrankungen, Allergien oder Krebserkrankungen eingesetzt werden kann.