Immunmetabolismus – zentraler Kontrollpunkt der T-Zelldifferenzierung und -funktion

T-Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Pathogenabwehr, Kontrolle von Tumoren, aber auch Aufrechterhaltung der Gewebshomöostase und damit bei der Balance aus entzündlichen und anti-entzündlichen Prozessen. Dies wird durch ein Zusammenspiel unterschiedlicher T-Zellarten wie konventionellen CD4+-T-Helferzellarten und CD8+-zytotoxischen T-Zellen als auch Foxp3+-regulatorischen T-Zellen garantiert. Konventionelle CD4+- und CD8+-T-Zellen verändern ihren Aktivierungszustand nach Antigenkontakt von ruhenden, naiven T-Zellen zu sich schnell teilenden Effektor-T-Zellen. Aus diesen entstehen wiederum ruhende Gedächtnis-T-Zellen. Besonders Effektor-T-Zellen sind durch die Produktion von Zytokinen und Effektormolekülen gekennzeichnet. Diese Unterschiede in der Funktion und dem Aktivierungszustand von T-Zellen sind begleitet von einer fein abgestimmten Umstellung des zellulären Metabolismus mit einem Wechsel von vornehmlich katabolem zu anabolem Stoffwechselprozess. Veränderungen in Anzahl und Form der Mitochondrien sind mit dieser Umstellung des Stoffwechsels verbunden.

Schlüsselwörter: naive, regulatorische, Gedächtnis- und Effektor-T-Zellen, Metabolismus, Mitochondrienmorphologie

Einleitung

T-Zellen als Bestandteil des erworbenen Immunsystems treiben antigen-spezifische Abwehrmechanismen zur Beseitigung von extra- und intrazellulären Pathogenen und malignen Körperzellen an. Sie sind aber auch an der Aufrechterhaltung der Gewebshomöostase und der Inhibition autoreaktiver Immunantworten beteiligt.
Diese sehr unterschiedlichen Funktionen werden durch ein Zusammenspiel an unterschiedlichen T-Zellarten gewährleistet. So orchestrieren die verschiedenen CD4+-T-Helferzellarten wie Th1-, Th2-, Th17- oder follikuläre T-Helfer (Tfh)-Zellen die zelluläre und humorale Abwehr gegen intra- und extrazelluläre Erreger [1–4]. CD8+-zytotoxische T-Zellen sind für die Eliminierung Virus-infizierter oder maligner körpereigener Zellen zuständig.
Th1-Zellen koordinieren über die Produktion von IL-2, IFNg und TNF die Aktivierung von CD8+-T-Zellen, NK-Zellen und Makrophagen, und damit die Abwehr intrazellulärer Pathogene. Th2-Zellen sind durch die Produktion von IL-4, IL-5 und IL-13 gekennzeichnet und spielen eine Rolle sowohl bei der Abwehr von Parasiten als auch bei der Entstehung von Allergien. Th17-Zellen sezernieren unter anderem IL-17A und IL-22, regulieren die Abwehr gegenüber extrazellulären Bakterien und Pilzen. Ihnen wird aber auch eine pathologische Bedeutung für die Entstehung von Autoimmunerkrankungen zugesprochen. Tfh-Zellen sezernieren IL-21 und kontrollieren die Aktivierung und Antikörperproduktion von B-Zellen in den Follikeln der sekundären lymphatischen Organe.
Die Aktivierung der konventionellen T-Zellarten wird durch CD4+CD25­highFoxp3+-regulatorische T-Zellen (Tregs) kontrolliert, die dadurch überschießende Immunreaktionen, aber auch die Entstehung von Autoimmunreaktionen verhindern [5]. Bei konventionellen T-Zellen unterscheidet man zwischen nicht-aktivierten naiven T-Zellen, aktivierten Effektor-T-Zellen und daraus entstehenden ruhenden Gedächtnis-T-Zellen [6]. Charakteristisch für Effektor-Zellen im Gegensatz zu Tregs ist die massive Produktion von inflammatorischen Zytokinen wie IFNg, TNF, IL-4 oder IL-17A und Effektormolekülen wie Perforin und Granzyme B. In den letzten Jahren wurde klar, dass diese unterschiedlichen Differenzierungs- und Funktionszustände eng mit Veränderungen im zellulären Metabolismus verknüpft sind [3, 4, 7, 8].
Grundsätzlich wird zwischen katabolen und anabolen metabolischen Prozessen unterschieden [3, 7]. Der Katabolismus umfasst den schrittweisen Abbau von Substraten zur Gewinnung des Energieträgers Adenosintriphosphat (ATP) und der Reduktionsäquivalente Nicotinamid­adenindinukleotid (NADH/H+) und reduziertem Flavin-Adenin-Dinukleotid (FADH2). Demgegenüber umfasst der Anabolismus energie- und reduktionsäquivalente konsumierende Aufbauprozesse zur Biosynthese von DNA, Lipiden und Proteinen. Zu den katabolen Prozessen zählen die Glykolyse, der Citrat-Zyklus (TCA), die Fettsäureoxidation (β-Oxidation oder FAO) sowie die Glutaminolyse [3, 7].
Während der Glykolyse wird Glukose unter Gewinnung von ATP und NADH/H+ entweder zu Laktat, das von der Zelle ausgeschieden wird, oder zu Pyruvat, das in den TCA einfließt, abgebaut [3, 7]. Der TCA läuft im Mitochondrium ab und dient der weiteren Gewinnung von NADH/H+ und FADH2. Die Reduktionsäquivalente fungieren als Elektronendonoren für die Atmungskettenkomplexe und ermöglichen die Synthese von ATP durch oxidative Phosphorylierung (OXPHOS) am Komplex V [3, 7]. Neben Pyruvat kann der TCA auch durch Produkte des Fettsäure- und Aminosäurestoffwechsels durch FAO oder Glutaminolyse gespeist werden [3]. Die Bereitstellung von Aminosäuren für den TCA erfolgt dabei primär durch die Verstoffwechselung von Glutamin zu α-Ketoglutarat [3, 7].
Die Glykolyse und der TCA dienen jedoch nicht allein dem Gewinn von ATP und Reduktionsäquivalenten. Intermediate beider Stoffwechselwege werden auch für anabole Prozesse zur Synthese von Zellmaterial und Effektormolekülen genutzt [3, 7].
Folglich steht die Glykolyse im Zen­trum der Regulation von katabolem zu anabolem Stoffwechsel, und T-Zellen durchlaufen analog in ihrer Differenzierung von naiv zu Effektor- und Gedächtniszellen multiple, substantielle Veränderungen ihres Metabolismus.

Metabolische Veränderungen nach Aktivierung und Effektor-T-Zell­differenzierung

Naive, nicht-aktivierte CD4+- und CD8+-T-Zellen zirkulieren zwischen Blut und sekundären lymphatischen Organen. Sie befinden sich in einem ruhenden Zustand (Abb. 1, linke Seite). Sie sind nur durch eine geringfügige Zellteilungsrate gekennzeichnet. Alle aufgenommenen Nährstoffe werden somit nur zur Homöostase und dem Zellerhalt, aber nicht zur Neusynthese von Proteinen oder Lipiden verwendet. Zur optimalen ATP-Gewinnung verwenden naive T-Zellen oxidative Phosphorylierung, gespeist sowohl durch eine auf niedrigem Niveau ablaufende Glykolyse als auch FAO [3, 4, 7].
Nach Antigen-spezifischer Aktivierung über den T-Zellrezeptor und ko-stimulatorische Moleküle, z. B. CD28, durchlaufen CD4+- und CD8+-T-Zellen Veränderungen in ihrer Funktion. Die Zellen beginnen sich zu vermehren, und die Produktion von Zytokinen, z. B. IL-2, IFNg, IL-17A, von Th1-/Th17-Zellen und IFNg, TNF bzw. Effektormolekülen wie Perforin im Fall der CD8+-zytotoxischen T-Zellen wird initiiert (Abb. 1, Mitte). Um diesen Anforderungen gerecht zu werden, verändern die T-Zellen ihren Stoffwechsel. Neben den katabolen Prozessen werden jetzt auch verstärkt anabole Prozesse wie PPP und FAS aktiviert [3, 4, 7, 8]. Dazu wird auch der Durchsatz der Glykolyse über die vermehrte Expression von Glukosetransportern, z. B. GLUT1 und zentralen Enzymen wie die Hexokinase 1 (HK1) und Lactatdehydrogenase A (LDH-A), erhöht. Diese Umstellung ist essentiell für die Aktivierung der Effektor-T-Zellen, da eine Gabe des nicht verstoffwechselbaren Glukoseanalogons 2-Desoxyglukose (2-DG) deren Bildung reduziert. Neben der Glykolyse wird auch die Verstoffwechselung von Glutamin durch die Induktion des Transporters und abbauender Enzyme (Glutaminasen) angeregt [9]. Der erhöhte Durchsatz der Glykolyse und die Induktion der Glutaminolyse wird über kostimulatorische Signale, z. B. CD28 und die PI3K-Akt-mTOR-Signalkaskade, kontrolliert. Diese Signalkaskade bewirkt die Aktivierung und Transkription der beiden zentralen Transkriptionsfaktoren HIF1a und c-Myc.
In der Tat spielt die Expression und Balance aus ko-aktivierenden und ko-inhibitorischen Signalen eine entscheidende Rolle für die Umstellung der Stoffwechselprozesse sowohl für T-Helferzellen als auch zytotoxische T-Zellen. Während CTLA-4 die Umstellung auf Glykolyse inhibiert, verstärkt PD-1 zusätzlich die FAO in T-Helferzellen [10]. In zytotoxischen T-Zellen kann sich die erhöhte Expression von sogenannten „exhaustion“- oder Checkpoint-Rezeptoren wie z. B. 2B4 negativ auf die Umstellung auf Glykolyse und die Zellteilung auswirken [11].
Obwohl sowohl CD4+- als auch CD8+-T-Zellen während der Effektor-T-Zelldifferenzierung auf anabole Stoffwechselprozesse umstellen, sind Unterschiede im Ausmaß und dem relativen Anteil einzelner Stoffwechselwege zwischen den beiden T-Zellarten feststellbar [12]. Im Vergleich zu CD8+- scheinen CD4+-Effektor-T-Zellen noch durch eine höhere OXPHOS-Aktivität gekennzeichnet sein. In der Tat können CD8+-T-Zellen sauerstoffarme, hypoxische Bedingungen besser tolerieren. Die höhere Glykolyserate und Verstoffwechselung von Glutamin unterstützt die besonders hohe Teilungsrate und Effektormolekülproduktion der CD8+-T-Zellen auch in hypoxischen Umgebungen wie Tumoren.
Zudem ist für CD8+-T-Zellen die FAS während der Effektorphase im Vorfeld der Gedächtnis-T-Zelldifferenzierung und Induktion ihrer Langlebigkeit besonders wichtig ([8]; siehe auch Kapitel zum Stoffwechsel in Gedächtnis-T-Zellen).
Nach der Umstellung der Stoffwechselprozesse gewinnen CD4+- und CD8+-Effektor-T-Zellen ihr ATP vornehmlich über Glykolyse und nicht über OXPHOS. Unterstützt durch morphologische Veränderungen der Mitochondrien (siehe Kapitel weiter unten) sinkt die Effektivität des Elektronentransports an der Atmungskette und es kann dort kein ATP gebildet werden [8]. Stattdessen werden die Elektronen zur Produktion von mitochondrialen Sauerstoffradikalen (mROS) verwendet [13]. Die gebildeten mROS tragen zur Verstärkung der T-Zellaktivierung über die Aktivierung von z. B. NFAT bei [14].
Neben ihrer Funktion als Bausteine der synthetisierten Makromoleküle tragen TCA- und FAS-Intermediate (z. B. alpha-Ketoglutarat, Acetyl-CoA) auch zur Regulation der Effektor-T-Zelldifferenzierung wie epigenetischen Veränderungen bei [15].

Metabolische Veränderungen nach Aktivierung und Effektor-T-Zell­differenzierung

Naive, nicht-aktivierte CD4+- und CD8+-T-Zellen zirkulieren zwischen Blut und sekundären lymphatischen Organen. Sie befinden sich in einem ruhenden Zustand (Abb. 1, linke Seite). Sie sind nur durch eine geringfügige Zellteilungsrate gekennzeichnet. Alle aufgenommenen Nährstoffe werden somit nur zur Homöostase und dem Zellerhalt, aber nicht zur Neusynthese von Proteinen oder Lipiden verwendet. Zur optimalen ATP-Gewinnung verwenden naive T-Zellen oxidative Phosphorylierung, gespeist sowohl durch eine auf niedrigem Niveau ablaufende Glykolyse als auch FAO [3, 4, 7].
Nach Antigen-spezifischer Aktivierung über den T-Zellrezeptor und ko-stimulatorische Moleküle, z. B. CD28, durchlaufen CD4+- und CD8+-T-Zellen Veränderungen in ihrer Funktion. Die Zellen beginnen sich zu vermehren, und die Produktion von Zytokinen, z. B. IL-2, IFNg, IL-17A, von Th1-/Th17-Zellen und IFNg, TNF bzw. Effektormolekülen wie Perforin im Fall der CD8+-zytotoxischen T-Zellen wird initiiert (Abb. 1, Mitte). Um diesen Anforderungen gerecht zu werden, verändern die T-Zellen ihren Stoffwechsel. Neben den katabolen Prozessen werden jetzt auch verstärkt anabole Prozesse wie PPP und FAS aktiviert [3, 4, 7, 8]. Dazu wird auch der Durchsatz der Glykolyse über die vermehrte Expression von Glukosetransportern, z. B. GLUT1 und zentralen Enzymen wie die Hexokinase 1 (HK1) und Lactatdehydrogenase A (LDH-A), erhöht. Diese Umstellung ist essentiell für die Aktivierung der Effektor-T-Zellen, da eine Gabe des nicht verstoffwechselbaren Glukoseanalogons 2-Desoxyglukose (2-DG) deren Bildung reduziert. Neben der Glykolyse wird auch die Verstoffwechselung von Glutamin durch die Induktion des Transporters und abbauender Enzyme (Glutaminasen) angeregt [9]. Der erhöhte Durchsatz der Glykolyse und die Induktion der Glutaminolyse wird über kostimulatorische Signale, z. B. CD28 und die PI3K-Akt-mTOR-Signalkaskade, kontrolliert. Diese Signalkaskade bewirkt die Aktivierung und Transkription der beiden zentralen Transkriptionsfaktoren HIF1a und c-Myc.
In der Tat spielt die Expression und Balance aus ko-aktivierenden und ko-inhibitorischen Signalen eine entscheidende Rolle für die Umstellung der Stoffwechselprozesse sowohl für T-Helferzellen als auch zytotoxische T-Zellen. Während CTLA-4 die Umstellung auf Glykolyse inhibiert, verstärkt PD-1 zusätzlich die FAO in T-Helferzellen [10]. In zytotoxischen T-Zellen kann sich die erhöhte Expression von sogenannten „exhaustion“- oder Checkpoint-Rezeptoren wie z. B. 2B4 negativ auf die Umstellung auf Glykolyse und die Zellteilung auswirken [11].
Obwohl sowohl CD4+- als auch CD8+-T-Zellen während der Effektor-T-Zelldifferenzierung auf anabole Stoffwechselprozesse umstellen, sind Unterschiede im Ausmaß und dem relativen Anteil einzelner Stoffwechselwege zwischen den beiden T-Zellarten feststellbar [12]. Im Vergleich zu CD8+- scheinen CD4+-Effektor-T-Zellen noch durch eine höhere OXPHOS-Aktivität gekennzeichnet sein. In der Tat können CD8+-T-Zellen sauerstoffarme, hypoxische Bedingungen besser tolerieren. Die höhere Glykolyserate und Verstoffwechselung von Glutamin unterstützt die besonders hohe Teilungsrate und Effektormolekülproduktion der CD8+-T-Zellen auch in hypoxischen Umgebungen wie Tumoren.
Zudem ist für CD8+-T-Zellen die FAS während der Effektorphase im Vorfeld der Gedächtnis-T-Zelldifferenzierung und Induktion ihrer Langlebigkeit besonders wichtig ([8]; siehe auch Kapitel zum Stoffwechsel in Gedächtnis-T-Zellen).
Nach der Umstellung der Stoffwechselprozesse gewinnen CD4+- und CD8+-Effektor-T-Zellen ihr ATP vornehmlich über Glykolyse und nicht über OXPHOS. Unterstützt durch morphologische Veränderungen der Mitochondrien (siehe Kapitel weiter unten) sinkt die Effektivität des Elektronentransports an der Atmungskette und es kann dort kein ATP gebildet werden [8]. Stattdessen werden die Elektronen zur Produktion von mitochondrialen Sauerstoffradikalen (mROS) verwendet [13]. Die gebildeten mROS tragen zur Verstärkung der T-Zellaktivierung über die Aktivierung von z. B. NFAT bei [14].
Neben ihrer Funktion als Bausteine der synthetisierten Makromoleküle tragen TCA- und FAS-Intermediate (z. B. alpha-Ketoglutarat, Acetyl-CoA) auch zur Regulation der Effektor-T-Zelldifferenzierung wie epigenetischen Veränderungen bei [15].

Unterschiede im Metabolismus verschiedener T-Helferzellarten

Obwohl Th1-, Th2-, Th17- und Tfh-Zellen alle während der Effektor-Zelldifferenzierung von CD4+-T-Zellen entstehen, sind sie doch durch kleine auf ihre Funktion angepasste Unterschiede im Metabolismus gekennzeichnet [3, 4]. Ähnlich den Unterschieden zwischen CD4+- und CD8+-Effektor-T-Zellen sind auch für die verschiedenen T-Helferzellen Unterschiede im Ausmaß der Umstellung auf anabole Stoffwechselwege beschrieben.
Alle T-Helferzellen sind für ihre Differenzierung auf die Aktivierung der PI3K-Akt-mTOR-Signalkaskade angewiesen. „Mammalian target of Rapamycin“ (mTOR) wird aus 2 Isoformen, mTORC1 und mTORC2, gebildet [16]. Die Aktivierung von mTORC1 und mTORC2 erfolgt über die PI3-Akt-Kinase-Signalkaskade. Diese Kaskade kann durch verschiedene Signale ausgelöst werden, z. B. ko-stimulatorische Oberflächenrezeptoren (z. B. CD28), Zytokine oder Toll-like-Rezeptoren. Die PI3K phosphoryliert neben der Akt-Kinase auch direkt mTORC2, die durch weitere Phosphorylierungen zur weiteren Akt-Phosphorylierung beiträgt. Akt wiederum phosphoryliert und inaktiviert „tuberous sclerosis complex (TSC) protein 2“ (TSC2), ein Inhibitor von mTORC1. Interessanterweise weisen die verschiedenen T-Helferzellen unterschiedliche Abhängigkeiten von mTORC1 und mTORC2 auf. Während Th1- und Th17-Zellen vor allem mTORC1 benötigen, ist für die Differenzierung von Th2- und Tfh-Zellen die Anwesenheit von mTORC2 essentiell [3].
Wie bereits erwähnt, induziert die PI3K-Akt-mTOR-Signalkaskade die Aktivierung und Transkription der beiden, für die Umstellung auf den anabolen Stoffwechsel zentralen Transkriptionsfaktoren, HIF1a und c-Myc.
Th17-Zellen sind durch die höchste Expression von HIF1a charakterisiert [3]. Diese fördert die Induktion ihres Masterswitch-Transkriptionsfaktor RORC und damit die IL-17A-Transkription. Th17-Zellen sind auch besonders anfällig für die Hemmung der Glykolyse oder einen Mangel an Glutamin-abbauenden Enzymen. Obwohl Th17-Zellen die höchste HIF1a Expression und Aktivität aufweisen, kommt es auch in Th1-Zellen zu einer Induktion der Hif1a-Expression [3]. Zudem weisen sie hohe Level an c-Myc und eine hohe Glykolyserate auf. Diese ist wichtig, um die Glycerinaldehyd-­3-phosphat-Dehydrogenase (GAPDH) aus der post-transkriptionellen Kontrolle von IL-2 und IFNg zu lösen [3]. Th2- und Tfh-Zellen hingegen scheinen weniger abhängig von der Umstellung auf einen anabolen Stoffwechsel zu sein [3]. Bisher ist unklar, ob die Verfügbarkeit und Verstoffwechselung metabolischer Substrate wie Glukose, Glutamin oder FS die T-Zelldifferenzierung antreibt und beeinflusst oder eher Zelldifferenzierungs-intrinsische Signale aus der Umgebung wie z. B. Zytokine die notwendigen metabolischen Veränderungen verursachen. Wahrscheinlich spielen beide Aspekte für die Differenzierung und Funktionalität der verschiedenen T-Helferzellen vor allem in entzündeten Geweben eine Rolle.

Anpassung der Stoffwechselwege in Gedächtnis-T-Zellen

Nach einer Infektion differenziert ein kleiner Prozentsatz von Effektorzellen zu Gedächtniszellen. Diese Umdifferenzierung wird durch eine erneute Umstellung des zellulären Metabolismus induziert [3, 4, 8]. Effektor-T-Zellen stehen am Ort der Entzündung unter erhöhtem metabolischem Stress durch den Entzug von Glukose aufgrund der Überzahl an Glukose-konsumierenden Zellen. Infolge sinkt in Effektor-T-Zellen das Verhältnis von ATP zu AMP, wodurch die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) aktiviert wird [3]. AMPK ist ein Schlüsselenzym für das Langzeitüberleben von Gedächtnis-T-Zellen durch Förderung eines katabolen Metabolismus (Abb. 1 rechte Seite). AMPK inhibiert mTORC1 [4]. Die in Effektorzellen stark hochregulierte aerobe Glykolyse wird wieder auf ein den naiven T-Zellen ähnliches basales Maß reduziert. Zeitgleich induziert AMPK im Zusammenspiel mit IL-7 und IL-15 sowohl die Synthese als auch den oxidativen Abbau der in den Gedächtniszellen synthetisierten Fettsäuren zur Speisung des TCA und der Gewinnung von ATP durch OXPHOS im Mitochondrium [3, 4]. Dieses ausbalancierte System von FAS und FAO wird auch als „futile cycle“ bezeichnet.
Anders als zirkulierende Gedächtnis-T-Zellen, die die Fettsäuren zur Speisung des TCA selbst synthetisieren, nehmen gewebsständige Gedächtnis-T-Zellen freie Fettsäuren aus dem extrazellulären Raum auf [3]. Für CD4+-Gedächtnis-T-Zellen wurde zudem gezeigt, dass PD-1-vermittelte Signale für die Reduktion von Glykolyse und Glutaminolyse und der Induktion der FAO essentiell sind [10].
Gedächtnis-T-Zellen besitzen im Vergleich zu naiven und Effektor-T-Zellen eine größere mitochondriale Masse [3]. Die Biogenese von Mitochondrien ist an die Aktivierung des „Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha“ (PGC-1α) durch AMPK als auch IL-15-Rezeptorsignale geknüpft [17, 18]. Die Zunahme der mitochondrialen Masse im Zusammenspiel mit einer erhöhten TCA-Rate durch die Speisung über FAO sorgt für eine hohe ungenutzte respiratorische Kapazität. Dies bedeutet, dass eine Zelle bei Bedarf umgehend in der Lage ist, hohe Mengen von ATP zu produzieren. Dieser energetische Vorteil macht es Gedächtnis-T-Zellen möglich, bei erneutem Antigenkontakt sofort zu reagieren und große Mengen an Energie und Substraten für die Herstellung von Effektormolekülen zu produzieren [4].
Des Weiteren sind Gedächtnis-T-Zellen so vorprogrammiert, dass sie ihren Metabolismus erneut schnell auf aerobe Glykolyse umstellen können, um sicherzustellen, dass genügend Intermediate zur Effektormolekülproduktion vorhanden sind. So besitzen beispielsweise Effektor-Gedächtnis-T-Zellen im Vergleich zu naiven T-Zellen hohe Level an zytosolischer Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase (GAPDH), einem Schlüsselenzym der Glykolyse [3].

Einfluss des Metabolismus auf die Stabilität regulatorischer T-Zellen

Im Gegensatz zu konventionellen CD4+- und CD8+-Effektor-T-Zellen sind Foxp3+-regulatorische T-Zellen (Tregs) durch einen vornehmlichen katabolen Stoffwechsel mit geringfügiger Glykolyserate, aber hoher FAO gekennzeichnet [3, 4]. Darin sind sie ruhenden Gedächtnis-T-Zellen ähnlich. Die hohe Foxp3-Expression ist für die Stabilität der Tregs sehr wichtig (Abb. 2). Foxp3 inhibiert die PI3K-Akt-mTORC1-Achse und die nachgeschalteten Transkriptionsfaktoren HIF1a und c-Myc. Dadurch wird nur eine niedrige GLUT1-Expression, Glykolyse- und PPP-Rate ermöglicht, und insgesamt die ATP-Gewinnung der Tregs verglichen mit Effektor-T-Zellen auf OXPHOS verschoben [3, 7].
Obwohl Tregs und Gedächtniszellen FAO zur Speisung des TCA nutzen, greifen sie auf unterschiedliche Fettsäurequellen zurück. Während gerade zirkulierende Gedächtnis-T-Zellen, die während der Effektorphase synthetisierten Fettsäuren verstoffwechseln, nehmen Tregs Fettsäuren aus der Umgebung auf. FAO unterstützt die Foxp3-Expression. So bewirkt eine Hemmung des mitochondrialen Fettsäuretransporters CPT1A die Generierung Foxp3+-Tregs. Ebenso spielt die AMPK eine zentrale Rolle für die antientzündlichen Funktionen der Tregs.
Der katabole Stoffwechsel verhindert die Proliferation und Gewebeinfiltration von Tregs. Beide Eigenschaften sind aber für eine optimale Kontrolle von unerwünschten Immunreaktionen notwendig. Vor Kurzem konnte gezeigt werden, dass Umgebungssignale, z. B. „toll-like receptor“ (TLR)-Liganden, die Proliferation der Tregs über die PI3K-Akt-mTORC1-Achse induzieren können [19]. Das geht aber auf Kosten der Foxp3-Expression und ihrer suppressiven Funktion; d. h. gerade in entzündeten Geweben entscheidet eine delikate Balance aus Umgebungssignalen und stabiler Foxp3-Expression über die Funktion der Tregs. Neben TLR-Liganden können auch proinflammatorische Zytokine die Stabilität der Tregs beeinflussen – IL-6 kann z. B. eine Transdifferenzierung von Tregs in pathogene IL-17A-produzierende Th17-Zellen auslösen [20].

Die Rolle der Mitochondrien­morphologie für die Umstellung des zellulären Metabolismus

In den Mitochondrien laufen nicht nur eine Vielzahl der metabolischen Prozesse ab, sie beeinflussen auch die T-Zellaktivierung und Umstellung des zellulären Metabolismus. Es sind hochgradig dynamische Organellen. Nach T-Zellaktivierung, d. h. im Zuge der Effektor-T-Zelldifferenzierung, ausgelöst durch inkomplett verstandene Signalwege, kommt es zu Veränderungen in ihrer Morphologie, Anzahl und Lokalisation (Abb. 3). Während naive T-Zellen durch wenige, langgestreckte, über das Zytoplasma verteilte Mitochondrien gekennzeichnet sind, wird nach Aktivierung deren Fission (oder Spaltung) induziert (Abb. 3, obere Reihe). Dieser Prozess wird maßgeblich durch die GTPase „dynamin-related protein 1“ (Drp1) kontrolliert [21]. Die Aktivierung und Akkumulation von Drp1 in der äußeren Mitochondrienmembran wird durch die Phosphatase Calcineurin gesteuert [22]. Durch die Fission kommt es zur Auflösung der Cristae-Strukturen und räumlichen Separation der Elektronentransportkomplexe [23]. Dadurch verringert sich die Effektivität der oxidativen Phosphorylierung, die Produktion von mitochondrialen Sauerstoffradikalen wie O2- steigt, und die Zellen wechseln vermehrt auf aerobe Glykolyse zur ATP-Gewinnung. Zudem ist die Fission der Mitochondrien essentiell für deren Mobilität [4, 23]. So kommt es nach T-Zellaktivierung zu deren Ansammlung unterhalb der immunologischen Synapse. Die räumliche Nähe zum T-Zell-Rezeptor ermöglicht eine effektive Unterstützung der Signal­kaskaden und Transkription über die Bereitstellung von Energie, Metaboliten und signalgebender Moleküle wie mROS [4].
Der einer Fission gegenläufige Prozess, die mitochondriale Fusion (Abb. 3 untere Reihe), leitet die Differenzierung zu ruhenden Gedächtnis-T-Zellen ein. Die Fusion wird durch die in der äußeren Mitochondrienmembran lokalisierten Proteine Mitofusin1 und 2 (Mfn1, Mfn2) und das in der inneren Mitochondrienmembran befindliche Protein „optic atrohpy 1“ (Opa1) vermittelt [23]. Opa1 spielt auch bei der Wiederherstellung der dichten Cristae-Struktur eine entscheidende Rolle und garantiert damit einen effektiven Elektronentransport und die Umstellung auf FAO und OXPHOS. Ein weiteres Protein, das in T-Zellen die Morphologie fusionierter Mitochondrien unterstützt, ist „T cell activation inhibitor, mitochondrial“ (Tcaim) [24]. Über die Signale, die die Aktivität der Mitofusine, Opa1 und Tcaim in T-Zellen kontrollieren, ist noch relativ wenig bekannt [25].