Das Immunsystem als Zielstruktur für onkologische Therapien

Meilensteine der Krebsimmun­therapie 

Die Idee, dass unser Abwehrsystem prinzipiell in der Lage ist, entartete Zellen zu erkennen und zu zerstören, hat eine lange Historie. Bereits im alten Ägypten wurden Tumorregressionen nach Infektionskrankheiten beobachtet und daraufhin die Induktion einer Infektion zur Tumorbehandlung empfohlen, wie im Papyrus Ebers aus dem 16. Jahrhundert vor Christus festgehalten wurde. Der Bonner Chirurg Wilhelm Busch hat bereits 1866 ein klinisches Experiment publiziert, bei dem er durch die beabsichtigte Auslösung eines Erysipels im Tumorbereich bei einem Patienten die beinahe komplette Rückbildung des Tumors beobachtete. Später ging der amerikanische Arzt William Bradley Coley als Pionier der Krebs­immuntherapie in die Medizingeschichte ein. Dieser hatte 1891 durch die Injektion von Streptokokken in Sarkome die Regression von Tumoren erreicht. Bis zur Entdeckung der Chemo- und Strahlentherapie war die als Coley’s Toxin bezeichnete Mischung aus abgetöteten Bakterien die einzige systemische Krebstherapie. Das Wirkprinzip hat bis heute durch die Verwendung von Bacillus Calmette-Guérin (BCG) zur Behandlung des frühen Blasenkarzinoms Bestand. Paul Ehrlich formulierte 1909 die These, dass das Immunsystem Tumorzellen beseitigen kann und dadurch die Entstehung von Krebs verhindert. Lewis Thomas und Frank Macfarlane Burnet vermuteten ab den 1950er-Jahren, dass 

T-Zellen eine wesentliche Rolle bei der immunologischen Überwachung spielen. Den Beweis, dass T-Zellen das Tumorantigen MAGEA1 (melanoma antigen family A,1) erkennen können, lieferte Pierre van der Bruggen 1991. Dass T-Zellen im Patienten zu Tumorremissionen führen können, wurde erstmalig 1998 durch adoptive T-Zell-Transfer-Studien in Kombination mit Interleukin-2 an metastasierten Melanompatienten von Steven Rosenberg gezeigt. 2011 hat die Aktivierung von T-Zellen durch Checkpoint-Inhibitoren, basierend auf den experimentellen Arbeiten von James Allison, zum Durchbruch der Therapie des metastasierten Melanoms geführt. Aktuell führen die Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei einer zunehmenden Anzahl von Patienten mit unterschiedlichen, fortgeschrittenen Tumorerkrankungen zu langfristigen Remissionen. Noch am Anfang steht die Entwicklung von bispezifischen T-Zell-aktivierenden Antikörpern (sog. BITE = bispecific T-cell engager). Diese erkennen neben CD3 auf der T-Zelle ein zweites Antigen auf der Oberfläche der Tumorzellen, wodurch Tumor und T-Zelle direkt in Kontakt gebracht und die Lyse der Tumorzelle induziert wird. Eine weitere neue innovative T-Zell-gerichtete Therapie ist der adoptive T-Zell-Transfer mit chimären Antigenrezeptor (CAR)-transduzierten T-Zellen. Dabei werden T-Zellen aus dem peripheren Blut durch genetische Modifikationen mittels viralem Gentransfer moduliert. Nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip erkennen die sog. chimären Antigenrezeptoren ein spezielles Peptid auf der Tumorzelle, die T-Zelle wird aktiviert und lysiert die Antigen-tragende Zelle. Mithilfe der CRISPR/Cas-Technologie sollen T-Zellen von Patienten zukünftig so manipuliert werden können, dass z. B. ihre Effektorfunktion erhöht wird. Diese Erkenntnisse revolutionieren unser Verständnis der Tumorbiologie und Tumorimmunologie. Neben der Tumorzelle dient jetzt auch das Immunsystem als Zielstruktur für neue Therapie-Ansätze. Tumorerkrankungen, die bisher fast ausschließlich als genetische Erkrankungen der Tumorzelle selbst verstanden wurden, müssen nun auch als Erkrankung der Immunregulation verstanden werden. 

Aktivierung des adaptiven Immunsystems in der Tumorabwehr

Die wechselseitige Interaktion von Tumor und Immunsystem sind als „Hallmark of Cancer“ akzeptiert. Tumor-infiltrierende zytotoxische CD8+ Zellen werden in vielen Tumoren gefunden. Sie sind mit einer besseren Prognose assoziiert und werden als prognostische Biomarker für Immuntherapien diskutiert. In diesen Patienten kommt es spontan zu einer erworbenen Anti-Tumor-Immunantwort. Die T-Zellen erkennen Tumorantigene, wie z. B. Differenzierungsantigene (gp100, MART-1), überexprimierte Antigene (hTERT, Mucin-1), Cancer-Testis-Antigene (NY-ESO-1). Da diese Antigene häufig auch in anderen Geweben exprimiert werden, kann es zur Toleranzinduktion für die Interaktion von Peptid-MHC (major histocompatibility complex) und T-Zell-Rezeptor kommen. Neoantigene, die durch tumorspezifische Mutation entstehen, oder onkovirale Proteine (E7 des humanen Papillom-Virus 16), können eine potente, antitumorale T-Zell-Antwort induzieren. Genomweite Exom-Sequenzierungen von Hunderten von Tumoren haben in fast allen Tumorentitäten zahlreiche Mutationen in kodierenden Exonen identifiziert, die dem Immunsystem prinzipiell als Antigen und potenzielle Zielstrukturen dienen können. Das Versagen des Immunsystems bei der Tumorbekämpfung beruht demnach bei vielen Patienten nicht auf einer fehlenden anti-tumoralen T-Zell-Initiierung. Die T-Zell-Effektorfunktion kann durch verschiedene Mechanismen unterdrückt werden. Ein Mechanismus ist die Induktion und Rekrutierung von immunsuppressiven Zellen und die Hochregulation von inhibitorischen Signalwegen, wie z. B. CTLA-4, PD-1, TIM-3 (T-cell immuno­globulin and mucin-domain containing protein 3) und LAG-3 (lymphocyte activation gene 3) auf Tumor-infiltrierenden T-Zellen. Dies kann die klinische Beobachtung erklären, dass Tumoren mit einer hohen Mutationslast und damit erhöhter Wahrscheinlichkeit für die Immunerkennung von Tumorantigenen, stärker von einer Immun-Checkpoint-Blockade profitieren. Aber auch eine ineffiziente Kreuzpräsentation, eine Reduktion bzw. ein Verlust der Antigen-Prozessierung oder -Präsentation oder eine Immundominanz bestimmter Tumorantigene, die dazu führt, dass einige Tumorantigene ignoriert werden, können eine effektive Anti-Tumorantwort verhindern. Grundsätzlich aber kann die Aktivierung von anti-tumoralen T-Zellen zu langfristigen Remissionen bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen führen und stellt damit ein wirkungsvolles Therapieprinzip dar.

Aktivierung des angeborenen Immun­systems in der Tumorabwehr

Die Tatsache, dass Tumorpatienten in Abwesenheit eines Pathogens dennoch spontan CD8+ T-Zell-Antworten gegen Tumorantigene entwickeln können legt nahe, dass eine Aktivierung des angeborenen Immunsystems vorliegt. Das angeborene Immunsystem ist essenziell für Initiierung, Erhaltung und Modulation einer Antitumorimmunantwort. Dabei spielen Mechanismen der sterilen Entzündung – wie die Beteiligung von Mustererkennungsrezeptoren, sog. PPRs (Pattern Recognition Receptors) und die Aktivierung einer Typ-I-Interferon-Antwort eine zentrale Rolle. Von Infektionskrankheiten hat man gelernt, dass mindestens drei Signalwege des angeborenen Immunsystems zu einem zytotoxischen Mikro­milieu führen können: 

Toll-like Rezeptoren (TLRs) induzieren die Signalkaskade unter Beteiligung der Adaptermoleküle MyD88 und TRIF, 

RIG-I (Retinoic acid inducible gene I) wird durch zytosolische Triphosphat-RNA aktiviert und wirkt über das Adaptermolekül IPS-1, und der STING (Stimulator of interferon genes)-Signalweg, der über die Erkennung von zytosolischer dsDNA durch die zytosolische GMP-AMP-Synthase (cGAS) aktiviert wird. 

Diese Signalkaskaden stimulieren u. a. eine Typ-I-Interferon-Antwort, die Reifung von dendritischen Zellen, die Antigen-Präsentation, NK-Zell-abhängige Tumorzellzerstörung und die Zell-vermittelte Zytotoxizität (ADCC), und stellen potenzielle Zielstrukturen für die Aktivierung des Immunsystems im Kontext der Krebsimmuntherapie dar. Die topische Applikation von Imiquimod, einem TLR7-Agonisten, ist bereits seit Längerem zur Behandlung von aktinischen Keratosen und oberflächlichen Basalzellkarzinomen zugelassen. Die anti-tumorale Wirkung verschiedener TLR-Agonisten (TLR3, 4, 7, 8, 9) wird derzeit in unterschiedlichen Tumorentitäten in klinischen Studien als Monotherapie oder in Kombination mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren getestet. Intratumorale Injektionen von STING-Agonisten und RIG-I-Agonisten befinden sich in Phase-I/II-Studien. Inwieweit die Modulation des angeborenen Immunsystems auch bei fortgeschrittenen Tumorerkrankungen genutzt werden kann, ist Gegenstand aktueller klinischer Studien.

Klinische Herausforderung: Therapieresistenz 

Die klinischen Erfolge der Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei fortgeschrittenen Tumorerkrankungen, insbesondere des Melanoms und des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms, haben zum Durchbruch der Immuntherapien in der Klinik geführt. Jedoch wird deren Wirksamkeit durch primäre und erworbene Therapieresistenz limitiert: Viele Tumorpatienten sprechen nicht auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren an, und diejenigen, die zunächst von der Therapie profitieren, entwickeln im Verlauf häufig eine Therapieresistenz (vgl. Abb. 2). Die Ursachen der Therapieresistenz sind vielschichtig und bisher unzureichend verstanden. Daher fehlen auch prädiktive Biomarker, die ein Ansprechen vorhersagen können. Sowohl das Tumormikromilieu als auch die Tumorzellen tragen zur Therapieresistenz bei. Eine erhöhte PD-L1-Expression der Tumorzellen erhöht in den meisten Tumorentitäten die Wahrscheinlichkeit des Therapieansprechens. Jedoch sind Tumor-infiltrierende Lymphozyten (TIL) vermutlich die Voraussetzung für die Wirksamkeit der Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Nicht nur die Präsenz, sondern auch der Aktivierungszustand der T-Zellen ist bedeutsam. Die Präsenz von erschöpften T-Zellen, die mehrere inhibitorische Rezeptoren exprimieren, wie z. B. PD1, TIM3 (T-cell immunoglobulin mucin 3), LAG3 (lymphocyte activation gene 3) und BTLA (B and T lymphocyte attenuator) kann den Therapieerfolg unterbinden bzw. reduzieren. Ebenso ein Defekt in der T-Zell-Rekrutierung z. B. durch epigenetische Gen-Stilllegung (Silencing) der Th1-Typ-Chemokine CXCL9 und CXCL10 in den Tumorzellen. Immunsuppressive Zellen wie z. B. regulatorische T-Zellen, myeloide Suppressorzellen (MDSCs) und immunsuppresive Metabolite wie Adenosine, IDO (indole 2,3-dioxygenase) im Tumormikromilieu können auch den Therapieerfolg limitieren. Die Aktivierung des Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)- und WNT/β-Catenin-Signalweges wurden als tumorzellintrinsische Faktoren identifiziert, die durch Behinderung der Rekrutierung CD8+ T-Zellen bzw. den­dritischer Zellen zur primären Therapieresistenz beim Melanom beitragen können. Mögliche Mechanismen der erworbenen Therapieresistenz sind u. a. ein (Neo-)Antigenverlust durch einen T-Zell-abhängigen Immunselektionsprozess, eine defiziente Typ-I-Interferon-Aktivierung z. B. durch JAK-Mutationen, ein Verlust der MHC-I-Expression der Tumorzellen z. B. durch β2-Mikroglobulin-Mutationen, eine epigenetisch stabile T-Zell-Erschöpfung und plastische Veränderungen der Tumorzellen. 

Klinische Herausforderung: immunvermittelte Nebenwirkungen

Da die sog. Immun-Checkpoint-Inhibitoren Antigen-unspezifisch zu einer Reaktivierung bestehender, aber in der Regel supprimierter Immunantworten führen, kann es neben den gewünschten Anti-Tumorimmunantworten auch zu unerwünschten Reaktionen gegen Normalgewebe kommen. Immunvermittelte Nebenwirkungen können als entzündliche Veränderungen an allen Organen auftreten. Zu den häufigsten immunvermittelten Nebenwirkungen gehören Hautausschläge mit Juckreiz, endokrinologische Veränderungen (Hypo-, Hyperthyreose), Kolitis und Hepatitis. Aber auch Pneumonitiden, Nephritiden, Hypophysitiden und seltene Autoimmunphänomene wie z. B. Sarkoidose, Guillain-Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose gehören zum Spektrum der immunvermittelten Nebenwirkungen. Grundsätzlich führen Anti-CTLA4-Antikörper deutlich häufiger als Anti-PD1-Antikörper zu immunvermittelten Nebenwirkungen. Die Kombination von Anti-CTLA4 und Anti-PD1-Antikörpern erhöht die Rate an schweren Nebenwirkungen deutlich im Vergleich zu den Einzelsubstanzen. Immunvermittelte Nebenwirkungen lassen sich in der Regel über eine immunsuppressive Therapie, z. B. mit Kortikosteroiden, gut behandeln. Sie treten meistens transient auf und sind bis auf die endokrinologischen Nebenwirkungen reversibel. Interessanterweise könnten Nebenwirkungen allerdings auch noch lange nach Absetzen der Therapie auftreten. Die Pathomechanismen, unter welchen Voraussetzungen immunvermittelte Nebenwirkungen entstehen, sind bisher unzureichend verstanden. Patienten mit bekannten Autoimmunerkrankungen scheinen eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung immunvermittelter Nebenwirkungen zu haben. Es existieren derzeit jedoch keine prädiktiven Faktoren, die das Auftreten von Nebenwirkungen vorhersagen könnten. Je nach Tumor­entität scheint es Tumor-spezifisch vermehrt Nebenwirkungen in dem vom Ursprungstumor betroffenen Organ zu geben. Patienten mit Lungenkarzinomen entwickeln häufiger Pneumonitiden im Vergleich zu Melanompatienten unter Immun-Checkpoint-Blockade. Dagegen entwickeln Melanompatienten häufiger kutane Nebenwirkungen. Immunvermittelte Nebenwirkungen korrelieren nicht grundsätzlich mit einem therapeutischen Benefit der Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Allerdings scheinen vor allem kutane Nebenwirkungen, insbesondere das Auftreten von Vitiligo prognostisch günstig zu sein. 

Insgesamt sind die Immun-Checkpoint-Inhibitoren gut verträglich und die Nebenwirkungen behandelbar. Die Tatsache, dass eine unspezifische Aktivierung der T-Zellen isoliert zu einer Anti-Tumorimmunantwort führen kann und das Auftreten von immunvermittelten Nebenwirkungen nicht vorhersehbar ist,  verdeutlicht den klinischen Bedarf an einem besseren Verständnis der zugrundeliegenden immunologischen Pathomechanismen der sog. Immun-Checkpoints.