Rationelle Labordiagnostik
Nahrungsmittelunverträglichkeiten
Pathologische Reaktionen auf Lebensmittel können in Nahrungsmittelunverträglichkeiten (NMU) ohne spezifische Beteiligung des Immunsystems und immunologisch vermittelte Nahrungsmittelallergien (NMA) unterteilt werden. Für die Diagnostik steht eine Vielzahl von In-vivo- und In-vitro-Tests zur Verfügung.
Schlüsselwörter: Allergie, IgE, Atemtest, Calprotectin, Stuhlmikrobiologie
Krankhafte Reaktionen auf Nahrungsstoffe (Kohlenhydrate und Alkohole, Proteine, Fette etc.) finden sich in der westlichen Welt in zunehmender Häufigkeit von mindestens 30–35% [1–4]. Grundsätzlich zu unterscheiden sind dabei Nahrungsmittelunverträglichkeiten mit und ohne Beteiligung des Immunsystems.
Letztere bezeichnet man auch als Intoleranzreaktionen. Die Palette der Mechanismen reicht hier von der direkten Reizung durch bioaktive Inhaltsstoffe der Nahrung bis hin zu angeborenen oder erworbenen Enzymmängeln und Resorptionsstörungen. Dank moderner diagnostischer Verfahren kann heute ein Großteil davon nach pathophysiologischen Prinzipien spezifiziert werden.
NMU können aber auch durch organische und funktionelle Erkrankungen der Verdauungsorgane (vor allem Darm und Pankreas) vorgetäuscht werden. Ferner sind bei allen akuten und chronischen Reaktionen Lebensmittelvergiftungen abzugrenzen [1–11].
Immunologisch vermittelte Reaktionen auf Nahrungsstoffe stellen die zweite große Untergruppe der NMU dar. Hierzu gehören die Zöliakie, die als Autoimmunerkrankung eingestuft wird, sowie eine Vielzahl der Nahrungsmittelallergien, die man in IgE- und nicht-IgE-vermittelte Reaktionstypen, sowie Mischformen und zellulär vermittelte Reaktionstypen unterteilt (Allergiemechanismen Typ I–IV nach Coombs und Gell).
Da hier häufig ein unspezifischer Beschwerdekomplex vorliegt, der neben dem Darm viele weitere Organsysteme, wie zum Beispiel die Haut oder Lunge, das Herz-Kreislauf-System oder das Neurovegetativum einbeziehen kann, erfordert diese Untergruppe eine interdisziplinäre Stufendiagnostik – es sei denn, es liegen klassische Allergiesymptome IgE-vermittelter Reaktionen vor, etwa beim Oralen Allergiesyndrom (OAS), Angioödem oder Bronchialasthma, der postprandialen Urtikaria oder bei schweren Kreislaufreaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock.
Kohlenhydratmalassimilation
Die häufigste NMU ist die Laktoseintoleranz (Laktosemaldigestion), die in Deutschland bei 10–20% der Bevölkerung vorkommt. Sie geht mit uncharakteristischen abdominellen Symptomen wie schmerzhaften Blähungen und wechselndem Stuhlverhalten nach Einnahme von mehr als 10 g Milchzucker einher.
Durch einen genetisch bedingten Verlust des Enzyms Laktase (primär) oder durch Entzündungen im Dünndarm (sekundär) kann Laktose nicht mehr in seine Bestandteile Glukose und Galaktose gespalten werden [1, 8, 9]. Das nicht resorbierte, osmotisch wirksame Disaccharid wird in tieferen Darmabschnitten von Bakterien verstoffwechselt, deren Produkte die klinische Symptomatik induzieren.
Ein angeborener Laktasemangel, der zur Unverträglichkeit von Muttermilch führt, ist extrem selten. Dagegen kommt es vor allem in Asien und Afrika nach dem Abstillen bei über 90% der Bevölkerung zu einem Verlust der Laktase, während in Europa die Genexpression typischerweise persistiert. Mithilfe einer Analyse des sog. LCT-Promotors (Genotyp CC statt CT auf Chromosom 2) weist man die fehlende Persistenz nach. Abhängig von der untersuchten Bevölkerungsgruppe findet man auch heterozygote Genotypen mit geringerer Symptomatik [1, 4].
Mithilfe des H2-Atemtestes (erhöhte Konzentration von bakteriell produziertem Wasserstoff) oder eines Bluttestes (Glukosebestimmung nach Milchzuckerzufuhr) kann eine Laktosemaldigestion als Ursache der Intoleranz gegenüber Milchzucker diagnostiziert werden. Spezifische IgE-Antikörper gegen Milchproteine sind hier negativ. Ähnliche Befunde erhält man auch bei der Fruktosemalabsorption [4, 8–10], bei der die Fruktosetransporter in der Dünndarmmukosa reduziert (GLUT-5) sind, sodass Fruktose ins Kolon gelangt und dort durch Bakterien verstoffwechselt wird [4, 8, 10]. Der Alkohol Sorbit wird schließlich intestinal in Fruktose umgebaut und hemmt den GLUT-5-Transporter; deshalb gleicht die Sorbitunverträglichkeit der Fruktosemalabsorption [1, 9]. Ein Bluttest mit postexpositioneller Glukosebestimmung wie bei der Laktose ist hier nicht sinnvoll, da Fruktose nicht in Glukose umgewandelt wird.
Laktose-, Fruktose- und Sorbitmalabsorption treten oft gemeinsam auf, weshalb es ratsam ist, bei entsprechenden Symptomen nach einer gemeinsamen Ursache, zum Beispiel einer Bürstensaumschädigung des Dünndarms durch bakterielle Überwucherung zu suchen [1, 4, 7–9]. Bei mehrfachen Zucker-Malassimilationen ist stets auch an eine Zöliakie (Anti-Transglutaminase-Serologie siehe unten) zu denken.
Differenzialdiagnosen
Eine bakterielle Fehlbesiedlung des Dünndarms kann ähnliche Symptome wie die NMU auslösen und ist bei Reizdarmpatienten die wichtigste Differenzialdiagnose. Hier findet man eine normale Basislaboranalytik und normale Endoskopiebefunde [8, 11, 12]. Es sollten großzügig H2-Atemtestungen durchgeführt wer-den, insbesondere auch mit Glukose zum Nachweis der Dünndarmüberwucherung. Besonders gefährdet sind Personen mit strukturellen Darmveränderungen (Divertikel, Ileozökalresektion etc.), Peristaltikstörungen (z. B. Kollagenosen), Diabetes mellitus, unter Immunsuppressiva oder Protonenpumpenhemmertherapie [4, 8, 11, 12]. Bereits eine erhöhte H2-Nüchternkonzentration vor Durchführung des Tests (H2 > 20ppm) kann ein Hinweis auf das Vorliegen dieses Krankheitsbilds sein. [8, 11, 12].
Weiterhin ist bei allen Formen der NMU, die mit gastrointestinalen Symptomen einhergehen, nach darmpathogene Erregern inkl. Parasiten zu suchen (Tab. 1). Eine umfassende „Mikrobiomanalytik“ gibt hingegen nur vage Hinweise auf Verschiebungen einzelner Bakterienarten (sog. Dysbiose). Diese Untersuchungen sind teuer, es fehlen konsentierte Referenzwerte, und die Vielzahl der Variationen erlaubt derzeit noch keinen evidenz-basierten Rückschluss auf definierte Erkrankungen.
Entzündungszeichen
Die einfache NMU (z. B. Kohlenhydrat-Malassimilation) zeigt keine systemische Entzündungsaktivität und weist normale Entzündungsmarker im Blut und im Stuhl (Calprotectin, Elastase-1, Lactoferrin) auf. Bei Vorliegen von allgemeinen oder lokalen Entzündungszeichen spricht man von einer komplexen NMU. Hier besteht oft eine organische Grunderkrankung, etwa eine Colitis ulcerosa, ein M. Crohn, eine Infektion oder ein Lymphom.
Durch die Bestimmung von Entzündungsmarkern im Blut und Stuhl können komplexe Störungen rasch erkannt und von einer einfachen Reizdarmsymptomatik abgegrenzt werden [1, 4, 14, 15]. Positive Befunde erfordern in der Regel eine endoskopisch-histologische Abklärung des Gastrointestinaltraktes. Da das Calprotectin die Krankheitsaktivität bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) gut reflektiert, wird es auch zur Verlaufsbeobachtung genutzt.
Intoleranzen ohne Entzündung
Intoleranzreaktionen auf übliche Lebensmittel können durch biogene Amine wie Histamin, Tyramin oder Serotonin ausgelöst werden. Diese Substanzen entstehen durch zu lange Lagerung vieler Lebensmittel (z. B. Fisch) sowie durch technische Fermentationsprozesse (Käse, Wein). Bei prädisponierten Personen resultieren pseudoallergische Symptome [1,5,6], sodass vor der Diagnose eines Histamin-Intoleranzsyndroms (HIS) immer eine gezielte allergologische Konsiliaruntersuchung (Pricktests, spez. IgE) erforderlich ist. Allein aufgrund eines der in Tab. 1 aufgeführten Laborparameters darf die Diagnose HIS nicht gestellt werden; selbst bei der recht spezifischen Diaminoxidase(DAO)-Immunhistochemie sind andere entzündliche Affektionen stets differenzialdiagnostisch auszuschließen. Bei entsprechenden Hinweisen aus diesen Diagnostikbausteinen sollte bei begründetem Verdacht eine genetische Analyse der DAO und der Histamin-N-Methyltransferase durchgeführt werden (primäre Histaminabbaustörungen) [1, 6].
Weitere Intoleranzen können durch Alkohole, Additiva, Capsaicin, Glutamat, Nitrate, phenolische Flavonoide, Sulfite und andere Substanzgruppen ausgelöst werden und benötigen eine interdisziplinäre Abklärung mit Ausschluss von Allergien, sowie den positiven Nachweis der Intoleranz durch Exposition [1, 4–6,17–20].
Bei der Intoleranz gegenüber Salizylaten (sog. NSAID-Intoleranz; Intoleranz gegenüber organischen Säuren) spielt neben der Suche nach klassischen phänotypischen Symptomen (nicht-allergisches Asthma, Polyposis nasi, chronische Urtikaria etc.) die Bestimmung der Leukotriene im Urin eine Rolle (z. B. LTC4, -D4, -E4 vor und nach In-vivo-Exposition). Auch der funktionelle Test an Granulozyten mit Ex-vivo-Stimulation der Blutzellen mit 5-Aminosalizylsäure (Analgetika-Intoleranz-Test, AIT) und der Basophilendegranulationstest können in diesem speziellen Fall eine Intoleranz gut nachweisen. Bei klassischer Anamnese und Symptomatik kann auch bereits durch den Nachweis einer hohen Eicosanoidproduktion das Krankheitsbild gesichert und auf die zum Teil belastende Provokation verzichtet werden [17–19, 21]
Nahrungsmittelallergien
Typ-I-vermittelte IgE-Reaktionen und Typ-IV-Reaktionen durch Lymphozytenhyperreagibilität treten bei NMA am häufigsten auf [1–3, 7]. Die Diagnostik besteht aus Anamnese, Ernährungstagebuch, Pricktests, spezifischer IgE-Bestimmung im Serum und ggf. Durchführung von oralen Provokationstestungen [3, 5, 8].
Bei bestimmten Allergenmischungen (z. B. Soja, Weizen, Erdnuss, Ei) kann eine Differenzierung der kausal wirksamen Allergenkomponenten (z. B. Erdnuss Ara h1–h8) weitere Kreuzreaktionen erklären und bislang unbekannte Allergene identifizieren. Während etwa das in Sojaprodukten enthaltene Soja Gly m4 als kreuzreaktives Allergen zu Birke meistens bei pollenassoziierten NMA mit Schleimhautreaktionen in der Mundhöhle assoziiert ist, stellt das hitze- und verdauungsstabile Soja gly m5/6 ein zu Erdnuss kreuzreaktives Allergen dar, das gastrointestinale und systemische Reaktionen induziert.
Die Kenntnis der Sensibilisierung auf spezielle Komponenten kann auch eine prognostische Schweregradabschätzung liefern; deshalb gewinnt die Komponenten-basierte Diagnostik zunehmend an Bedeutung in der differenzierten Allergie-Labordiagnostik [23, 24].
Beim isolierten OAS mit koexistenter Pollenallergie weist oft schon das Vorliegen einer saisonal begrenzten allergischen Rhinokonjunktivitis den Weg zur gezielten Diagnose. Hier sind Pricktests und spezifische IgE-Bestimmung im Serum auf Pollen-kreuzreaktive Lebensmittel, etwa Nüsse, Obst, Soja, Gewürze, Sellerie, angezeigt (Tab. 3). Diese primär relativ harmlose Variante der NMA, der eine primäre Sensibilisierung gegenüber Pollen (oft Birke) zugrunde liegt, führt nur selten bei besonderer Prädisposition zu schweren oder gar lebensbedrohlichen Reaktionen.
Bei den distal des Magens lokalisierten Allergien sowie bei systemischen Reaktionen sind verstärkt verdauungsstabile Antigene aus Grundnahrungsmitteln und Speicherproteinen zu berücksichtigen (z. B. Milch, Ei, Fleisch, Nüsse, Weizen). Eine neue Umwelt-induzierte Sonderform der NMA wurde bei verzögerten Reaktionen auf Fleisch beschrieben (Vorgeschichte Zeckenbiss!). Diese Personen können auf eine Kohlenhydratseitenkette (Galactose-alpha-1,3-galactose; kurz alpha-Gal) [23,24] des roten Säugetierfleisches eine durch das Zeckenprotein ausgelöste kreuzreaktive Allergie entwickeln. Das auslösende Allergen wird erst durch den Verdauungsprozess freigelegt (verzögerte Reaktion vier bis sechs Stunden nach Fleischverzehr). Interessanterweise wurde diese Form der NMA bislang als idiopathische Reaktion eingestuft und kann erst korrekt diagnostiziert werden, seit gezielte Testmöglichkeiten für IgE gegen alpha-Gal gefunden wurden [23].
Die Komponenten-basierte Diagnostik lässt nicht nur bei respiratorischen Allergenen eine bessere Identifikation des für die Immuntherapie kausal wirksamen Allergens erreichen; auch bei polysensibilisierten Patienten zeigt sich manchmal eine übergeordnete oder nicht erwartete Sensibilisierung. Speziell für die Nahrungsmittel-induzierten oder auch die Anstrengungs-induzierten Formen der Allergie bzw. Anaphylaxie sind mittlerweile bestimmte Majorallergene bekannt[1, 23, 24]. Diese Personen weisen oft eine entsprechende spezifische IgE-Bildung im Blut auf (IgE-seropositive NMA) [25–27].
IgE-positiv versus IgE-seronegativ
Wenn sich bei typischer NMU keine IgE-Sensibilisierungen an der Haut oder im Blut erheben lassen, müssen IgE-seronegative und/oder nicht-IgE-vermittelte Allergieformen (Typ II–IV-Allergie) bzw. andere Intoleranzreaktionen abgegrenzt werden [2, 3, 5–13]. Prinzipiell sollte die Diagnostik zunächst immer auf die spezifischen immunologischen Parameter ausgerichtet sein.
Mit der Bestimmung des Methylhistamins im Urin unter Vollkost und nach einer viertägigen Kartoffel-Reis-Diät weist man sowohl für IgE-vermittelte als auch für nicht-IgE-vermittelte Reaktionsmechanismen eine Mehrproduktion an Histamin und eine dadurch bedingte Mehrexkretion von Methylhistamin in den Urin nach [1, 5, 6, 25]. Damit lässt sich eine nutritive Modulation der Mediatorenproduktion sichern. Der Abfall des Methylhistamins unter der Kartoffel-Reis-Diät ist pathognomonisch für eine am Gastrointestinaltrakt ablaufende Nahrungsmittelallergie [6, 19, 25].
Entopie
Besonders spannend sind schließlich die Fälle, bei denen anamnestisch streng postprandiale Reaktionen vorliegen, ohne dass die IgE-basierte Diagnostik im Blut und an der Haut wegweisende Befunde ergibt oder eine systemische Entzündungsaktivität nachweisbar wäre. Hier ist an einen lokalen IgE-Reaktionsmechanismus oder einen verzögerten Allergietyp zu denken.
Der alleinige Nachweis von IgE im Gewebe wird heute – im Gegensatz zur Atopie – als Entopie bezeichnet. Dieses pathophysiologische Prinzip wurde nicht nur im Gastrointestinaltrakt, sondern auch bei lokalen Nasenreaktionen identifiziert und verlangt eine organbezogene lokale Diagnostik durch den Gastroenterologen bzw. HNO-Arzt [26–31]. Während die Untersuchung der Nase mit einem einfachen Wattebausch gelingt, ist für die Untersuchung des Darms eine endoskopisch gesteuerte, segmentale Darmlavage zur Bestimmung von lokal gebildeten IgE-Antikörpern erforderlich [1, 26, 31]. Ähnlich wie im Blut kann aus der konzentrierten Lavageflüssigkeit des Darms eine allergen-spezifische IgE-Bestimmung erfolgen.
Ist dieser Test isoliert – das heißt bei im Übrigen negativer Prick- und Bluttestung – positiv, so spricht man von einer seronegativen gastrointestinal-vermittelten Allergie mit lokaler IgE-Produktion [2, 26, 28, 29]. Diese Form der NMA findet sich gehäuft bei Reizdarmpatienten, Personen mit eosinophilen gastrointestinalen Erkrankungen oder auch bei Personen mit einer Mastzellaktivierung, Colitis ulcerosa mit Atopie oder einer nicht näher charakterisierten Permeabilitätssteigerung der Darmwand (Leaky-Gut-Syndrom) [2, 22–24, 26–28].
Entsprechende Patienten können für diese Diagnostik gezielt durch die Methylhistaminbestimmung im Urin und durch die Immunhistochemie mit Nachweis einer Mastzellhyperplasie der Darmschleimhaut selektioniert werden. Diese spezielle, problemorientierte Immundiagnostik kann erheblich dazu beitragen, ortsständige lokale Allergietypen aufzudecken [2, 6, 7, 1–26, 29–33].
Bei fehlender IgE-Positivität an Haut, in Blut oder Darm ist an eine verzögerte nicht-IgE-vermittelte Allergie zu denken. Hier kommen in erster Linie die zellulär vermittelte Typ-IV-Allergie in Betracht, ehe seltenere Typ-III- oder Typ-II-Allergien erwogen werden sollten. Bei diesen Formen finden sich verzögert auftretende und chronische Symptome sowie Ekzeme der Haut oder auch Malabsorption. Von den CED sind sie durch fehlende Entzündungszeichen gut abzugrenzen, weisen aber ebenfalls eine erhöhte Methylhistaminausscheidung auf.
