WHO-Ziele in Gefahr
Vektor-übertragene Erkrankungen Teil I: Malaria
Die Resistenzentwicklung der Plasmodien gegen Anti-Malariamittel und der Anopheles-Mücken gegen Insektizide gefährden das Ziel der WHO, die Malaria bis zum Jahr 2030 auszurotten. Dem Monitoring der Therapie-Effizienz und der entsprechenden konsiliarischen Beratung durch Laborärzte kommt deshalb zunehmend größere Bedeutung zu.
Schlüsselwörter: Malaria, Vektorkontrolle, Schnelltests, Resistenzmonitoring
Als Vektor (lat. Träger) bezeichnet man in der Medizin ganz allgemein einen Überträger von Infektionskrankheiten, der Erreger vom Wirt in einen anderen Organismus transportiert, ohne selbst zu erkranken. Unter diesen Vektor-übertragenen Infektionen nimmt die Malaria eine ganz besondere Stellung ein, denn sie ist mit mehr als 214 Millionen neuen Fällen pro Jahr die weltweit häufigste.
Transmission und Verbreitung
Ausgelöst wird die Malaria durch Blutparasiten, die einen Teil ihres Entwicklungszyklus in den weiblichen Mücken des Genus Anopheles und den restlichen Teil ab dem Sporozoiten-Stadium in menschlichen Leberzellen und Erythrozyten durchlaufen. Der häufigste menschenpathogene Erreger ist Plasmodium falciparum (75%), gefolgt von P. vivax, P. ovale, P. malariae und P. knowlesii. Anopheles weist mehr als 450 Spezies auf, von denen mehr als 100 auf den Menschen fokussiert sind und Plasmodien übertragen können. Die Mückenlarven können sich am Rande von Gewässern und Flussläufen, insbesondere in Schwemmgebieten und Reisfeldern entwickeln, aber auch Regentonnen in Großstädten eignen sich als Brutreservoir.
Die WHO hat die globale Vektor-Kontrolle (GVCR) zu einem der zentralen Ziele in der Malariabekämpfung für die Jahre 2017 bis 2030 erklärt [1]. Durch die zwei wichtigsten Verfahren konnten bereits in der Vergangenheit etwa 660 Millionen Malaria-Erkrankungen in Afrika südlich der Sahara verhindert werden [2]: Insbesondere Säuglinge und Kleinkinder werden durch Moskitonetze geschützt, die mit Insektiziden und Repellents imprägniert wurden; in Innenräumen bekämpft man die Mücke mit Insektizid-Residual-Sprays in Kombination mit effizientem Fallmanagement und aktiver Surveillance. Seit dem Jahr 2000 konnten 17 Länder die Malaria mit diesen Programmen eliminieren, und weitere 21 haben das Potenzial, das Ziel bis 2020 zu erreichen.
Allerdings bedroht mittlerweile die Entwicklung von Insektizid-Resistenzen gegen alle vier Klassen der zugelassenen Substanzen (Organophosphate, synthetische Pyrethroide, Organochlorpestizide und Carbamate) die erzielten Fortschritte der Malaria-Kontrolle [3]. Zudem dringen Vektoren durch die globalen Klimaverschiebungen in immer nördlichere Gebiete und immer höhere Lagen vor (Abb. 1); so hat sich Anopheles sacharovi, ein potenzieller Vektor für Malaria, mittlerweile in Südosteuropa weit verbreitet.
Malariadiagnostik
In Ressourcen-reichen Ländern bzw. Kliniken mit entsprechender technischer Ausstattung bleibt die Mikroskopie weiterhin das wichtigste Element der Malaria-Diagnostik zur Detektion, Identifikation, Differenzierung sowie zur Quantifizierung der Parasitendichte. Dazu werden mehrere Blutausstriche und ein dicker Tropfen nach Färbung mit Giemsa oder Fluoreszenzfarbstoffen ausgewertet (Abb. 2). Die diagnostische Qualität der Präparate variiert mit der Art der Färbung (automatisierte Spraytechnologie, manuell) wie auch mit der Erfahrung des ablesenden Personals. Um die Plasmodiendiagnostik rund um die Uhr anbieten zu können, führen viele Labore zunächst Plasmodien-spezifische Antigen-Schnelltests (rapid diagnostic tests, RDTs) durch, deren Ergebnis vorab mit entsprechenden Therapie-Empfehlungen innerhalb von 15 bis 20 Minuten kommuniziert werden kann. Nach §7 IfSG ist der direkte oder indirekte Nachweis von Plasmodien meldepflichtig.
Entsprechend der WHO-Empfehlung quantifiziert man die Parasiten im Blut vor und während der Therapie, um ein adäquates Ansprechen sicherzustellen. Dabei wird die Zahl der asexuellen Parasiten pro 200 Leukozyten oder bei sehr niedriger Parasitämie (< 10 Parasiten/2.000 Leukozyten) pro 500 Leukozyten im peripheren Blut quantifiziert. Submikroskopische Infektionen kommen insbesondere bei P. vivax vor. Hier können gegebenenfalls molekularbiologische Verfahren einen Nachweis erbringen.
Die Auswahl der geeignetsten Verfahren obliegen den Laborärzten; ihnen müssen neben der klinischen Fragestellung auch Angaben zur (Reise)-Anamnese mitgeteilt werden. Bei Infektionen mit Nicht-falciparum-Plasmodien ist eine weitere engmaschige Kommunikation zwischen den Behandelnden und den Laborärzten zur Therapiekontrolle erforderlich, um auch im Intervall Rezidive durch Leberformen zu vermeiden.
POCT-Antigennachweise
Zur raschen Identifikation von Plasmodien stehen diverse immun-chromatografische Schnelltests im POCT-Format zur Verfügung. Diese RDTs erfassen in der Regel mehrere Plasmodien-spezifische Proteine in einem Ansatz (z. B. HRP-2, das P. falciparum spezifische Histidin-reiche Protein 2), sowie die Genus-spezifische Laktatdehydrogenase (z. B. P. vivax Pv-pLDH). Die RDTs sind in der Regel nur für peripheres Blut validiert.
Mit der 2010 publizierten Empfehlung der WHO, grundsätzlich jeden Malariaverdacht diagnostisch zu bestätigen, hat sich der Einsatz der RDTs weltweit mehr als versechsfacht und nach und nach die bisherige Praxis der Ressourcen-armen Länder, Patienten mit Fieber ohne vorhergehende Diagnostik kalkuliert als Malariaverdacht zu therapieren, ersetzt. Die Sensitivität der Assays ist abhängig von der Parasitenlast und liegt zum Nachweis von P. falciparum zwischen 65 und 98%, die Spezifität bei 25 bis 95%. Für die Non-falciparum-Malaria ist die Performance relativ schlecht. Insbesondere können bei niedrigen Parasitämien (Detektionslimit), aber auch bei sehr hoher Parasitenlast (Prozoneneffekt) falsch negative Ergebnisse auftreten. Dies trifft insbesondere auf Infektionen mit P. vivax zu, bei denen die RDTs nicht sensitiv genug sind und zusätzlich ein hoher Anteil (ca. 32%) falsch positiver Ergebnisse die klinische Interpretation kompliziert. Auch bei Parasitämien von über 200 Parasiten/µl liegt der positive Vorhersagewert bei P. vivax nur bei 59% im Vergleich zu 93% bei P. falciparum [4]. Insbesondere bei niedriger Parasitendichte, wie sie typischerweise bei P. vivax oder – in Niedrig-Endemieländern auch bei P. falciparum – vorliegen kann, ist die Sensitivität der RDTs nicht ausreichend [5].
Malariadiagnostik während der Schwangerschaft
Malariainfektionen während der Schwangerschaft verursachen weltweit über 100.000 fetale und neonatale sowie über 10.000 maternale Todesfälle pro Jahr. Global gesehen weisen 125 Millionen Schwangerschaften das Risiko einer Malariainfektion auf. Durch Migration und Fluchtbewegungen kommen zunehmend schwangere Malariapatientinnen nach Europa, die eine besondere Herausforderung für die Diagnostik bedeuten. Zum einen werden Malaria-infizierte Schwangere aus Endemiegebieten klinisch häufiger übersehen, da sie oftmals asymptomatisch sind und die Laboranforderung unterbleibt. Zum anderen ist die periphere Parasitendichte durch Sequestrierung der parasitierten Erythrozyten in der Plazenta oftmals sehr gering.
Aus diesen Gründen ist die Vorhersagekraft von immunchromatografischen Schnelltests bei Schwangeren unzureichend. So findet man für die Malaria tropica eine Sensitivität von nur 38 bis 53%, für P. falciparum einen positiv prädiktiven Wert von durchschnittlich 68%; bei P. vivax können bis zu 88% der Infektionen bei Schwangeren übersehen werden. Dies gilt insbesondere bei gleichzeitigem Bestehen einer Anämie. Zur Ausschlussdiagnostik (NPV 91%) von symptomatischen Schwangeren mit Malaria-Verdacht sind Schnelltests bedingt geeignet, nicht jedoch zum Screening [6].
Resistenznachweise
Die zunehmende Entwicklung und Verbreitung von Resistenzen gefährdet die in den letzten Jahrzehnten erzielten Erfolge der WHO bei der Infektionsrate und Mortalität der Malaria. Gleichzeitig steigt der Bedarf an Verfahren für ein adäquates Effizienz-Monitoring der Anti-Malaria-Therapie. Südostasien ist das Epizentrum der Multi-Resistenz-Entwicklung von P. falciparum, aber auch bei P. vivax werden zunehmend Artemisinin-Resistenzen beobachtet, sodass die klinische und parasitologische Ansprechrate, gemessen nach 42 Tagen, auf mittlerweile 73% (53 bis 87%) abgefallen ist. Besonders bedrohlich ist die Entwicklung von Artemisinin-resistenten P. falciparum- und Triple-Mutanten im Grenzgebiet zwischen Thailand und Kambodscha, da sie die Effizienz der wesentlichen Artemisinin-basierten Kombinationstherapien (ACT) einschränken und für die MDR-Malaria bisher keine alternativen Substanzen zur Verfügung stehen [7].
Daher müssen Patienten, die aus Resistenzgebieten zurückkehren, mit besonderer Sorgfalt durch engmaschige Kontrolle der Parasitämie überwacht werden. Als diagnostischer Parameter der Resistenz wird der Anteil der Patienten, der noch immer Ausstrich-positive Plasmodien an Tag 3 der Therapie aufweist, verwendet. Dementsprechend sind bereits über 10% der Patienten, die eine Malaria in Vietnam, Kambodscha oder Myanmar akquirieren, mit DHA-PIP-resistenten P. falciparum infiziert. Der Anteil der Tag-3-Parasitämie gegen Mefloquin und Artemisinin an der Grenze zwischen Thailand und Myanmar ist ebenfalls auf über 10% gestiegen.
In jedem Labor kann über die Bestimmung der Parasitämie ein inadäquater Abfall oder sogar ein Anstieg der Parasitendichte unter Therapie quantifiziert werden und als Hinweis für eine vorliegende Resistenz verwendet werden. In Speziallaboren stehen zudem Ex-vivo-Suszeptibilitätstests wie etwa der (3H)-Hypoxanthin-Radioisotopen-Inkorporationstest, der Pan-Plasmodien-Laktatdehydrogenase (PLDH)-Wachstumsinhibitionstest, der Schizonten-Maturations-Test (SMT) sowie diverse Fluoreszenz-basierte Tests (z. B. CyQUANT), zur Verfügung [8]. Diese Ex-vivo-Verfahren sind bisher nicht standardisiert, was eine hohe Variabilität der Ergebnisse zur Folge hat.
Dem direkten Nachweis von Resistenzgenen dienen molekularbiologische Verfahren, z. B. für die Multidrug-Resistance-Gene 1 (pfmdr1, pvmdr1) von P. falciparum bzw. P. vivax, oder die K13-Polymorphismen für die Artemisinin-Resistenz [9]. Die komplexen Ergebnisse all dieser Verfahren müssen bei der Therapieüberwachung und -steuerung in der Zusammenschau interpretiert und mit den klinisch tätigen Kollegen zur Anpassung der Behandlungsstrategie diskutiert werden (Tab. 1).
| Parameter | Tag 1 | Nach 72h | Interpretation |
Halbwertszeit Parasiten-Clearance | ≥ 5 Stunden | Hinweis auf Resistenz | |
Parasitämie | Nachweisbar | Persistierend | Hinweis auf Resistenz |
Nachweisbar | Anstieg | Resistenz | |
NAT* für K13 Polymorphismen | Positiv | Artemisinin-Resistenz | |
NAT für pfdhfr | Positiv | Pyrimethamin-Resistenz | |
NAT für pfmdr1 | Positiv | Assoziierte Ko-Resistenz gegen Mefloquin, Chloroquin, Chinin, Lumefantrin etc. |
Tab. 1: Therapie und Resistenz-Monitoring der Malariainfektion.
* NAT = Nukleinsäureamplifikationstest.
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