Onkogener Treiber KRAS^G12C - Neue Horizonte in der Ära der personalisierten Krebstherapie

Die Daten der klinischen Phase-I-Studie mit dem KRAS^G12C-Inhibitor Sotorasib (AMG 510) wurden am 24.09.2020 im New England Journal of Medicine publiziert [1]. Ergebnisse für eine Teilgruppe der vorgestellten Patienten, nämlich 59 Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), wurden auf dem diesjährigen virtuellen Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) präsentiert [1]. In dieser Untergruppe der CodeBreaK-100-Studie zeigte sich eine dauerhafte Anti-Tumor-Aktivität bei stark vorbehandelten Patienten mit NSCLC.

Das gezielte Angreifen des KRAS-Proteins, des am häufigsten veränderten Treibers bei soliden Tumoren, war eine der größten Herausforderungen in der Krebsforschung. Die spezifische Mutation KRASG12C ist ein wichtiger onkogener Treiber und tritt bei vielen unterschied-lichen soliden Tumoren auf. KRASG12C kommt besonders häufig beim NSCLC vor. In die CodeBreaK-100-Studie wurden 129 Patienten mit KRASG12C-mutierten soliden Tumoren eingeschlossen und mit verschiedenen Dosierungen von Sotorasib (180 mg, 360 mg, 720 mg und 960 mg) behandelt.

Gutes Ansprechen bei stark vorbehandelten NSCLC-Patienten

 Bei stark vorbehandelten Patienten (im Median zwei vorherige Therapielinien) mit NSCLC führte Sotorasib über alle Dosierungen hinweg zu einer Anti-Tumor-Aktivität (objektive Ansprechrate (ORR) 32,2 %). Die mediane Ansprechdauer betrug 10,9 Monate. Bei denen, die mit einer Tagesdosis von 960 mg behandelt worden waren, zeigte sich sogar eine bestätigte ORR von 35,3 %. Bei 71,2 % der Patienten wurde in der ersten Auswertung in Woche 6 eine Tumorschrumpfung nachgewiesen. Das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) betrug bei den mit Sotorasib behandelten Patienten 6,3 Monate. Es wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet, und es gab keine tödlichen behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Diarrhö (25,4 %), Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT, 20,3 %), Anstieg der Aspartat Aminotransferase (AST, 20,3 %), Fatigue (10,2 %) und Übelkeit (10, 2 %).
 Die Patientenrekrutierung für die einarmige Phase-II-Studie mit den Kohorten NSCLC sowie Kolorektalkarzinom (ebenfalls Teil von CodeBreaK 100) ist vollständig abgeschlossen. Eine glo-bale randomisierte aktiv-kontrollierte konfirmatorische Phase-III-Studie, die Sotorasib gegenüber Docetaxel in der Zweitlinie bei NSCLC-Patienten vergleicht (CodeBreaK 200), hat mit der Rekrutierung begonnen.

Dr. Annette Junker