Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab: Neue Zulassungen beim TNBC und Zervixkarzinom
Zum ersten Mal ist eine Kombination mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor zur (neo-)adjuvanten Therapie des frühen triple-negativen Mammakarzinoms (TNBC) mit hohem Rezidivrisiko zugelassen worden. In der Phase-III-Studie KEYNOTE-522 konnte durch die Addition von Pembrolizumab zur neoadjuvanten Chemotherapie gegenüber alleiniger neoadjuvanter Chemotherapie ein signifikant besseres ereignisfreies Überleben erreicht werden [1]. Auch für das fortgeschrittene Zervixkarzinom erhielt Pembrolizumab eine Zulassung, beruhend auf den Daten der Phase-III-Studie KEYNOTE-826 [2].
In der doppelblinden Phase-III-Studie KEYNOTE-522 erhielten 1.174 Studienteilnehmerinnen mit unbehandeltem TNBC im Stadium II oder III neoadjuvant 4 Zyklen Pembrolizumab (Keytruda®) oder Placebo jeweils alle 3 Wochen plus Chemotherapie (Paclitaxel wöchentlich und Carboplatin alle 3 Wochen). Anschließend wurden sie mit 4 Zyklen Pembrolizumab oder Placebo zusammen mit Doxorubicin oder Epirubicin plus Cyclophosphamid (alle 3 Wochen) weiterbehandelt. Darauf folgten die Operation sowie die adjuvante Therapie mit Pembrolizumab oder Placebo über 9 Zyklen [1]. Der primäre Endpunkt seien die pathologische Komplettremission (pCR) und das ereignisfreie Überleben (EFS) gewesen, sagte Prof. Peter Fasching, Erlangen.
Im Ergebnis lag das EFS nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 39,1 Monaten in der Pembrolizumab-Gruppe bei 84,5 % und in der Kontrollgruppe bei 76,8 %. Dies entspricht einer Risikoreduktion für Ereignisse (dazu gehört das Fortschreiten der Erkrankung, das eine endgültige Operation ausschloss, das Wiederauftreten jeglicher Art oder der Tod) von 37 % gegenüber der alleinigen neoadjuvanten Chemotherapie. Eine Progression der Erkrankung trat während der neoadjuvanten Phase bei 1,8 % der Patientinnen unter Pembrolizumab und bei 3,8 % unter Placebo plus Chemotherapie auf. Zu Fernmetastasen während der adjuvanten Behandlung kam es bei 7,7 % und 13,1 % (Placebo) [1].
Weiterhin zeigte die Studie in der präspezifizierten Primäranalyse eine signifikante Verbesserung der pCR-Raten im Verum-Arm. Diese betrugen 64,8 % gegenüber 51,2 % unter Placebo. pCR war definiert als pathologisches Stadium ypT0/Tis ypN0 zum Zeitpunkt der Operation. Der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt Gesamtüberleben (OS) war bis zur EFS-Analyse noch nicht erreicht, da erst 45 % der für die finale Analyse erforderlichen Ereignisse vorlagen. Es zeigte sich aber eine nicht signifikante Erhöhung des OS unter Pembrolizumab. Laut Fasching verbesserte der Immuncheckpoint-Inhibitor die Pro-gnose bei Patientinnen mit und ohne pCR. Die Therapie mit Pembrolizumab wird für geeignete Patientinnen auch von der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) mit einem Plus (+) empfohlen.
Pembrolizumab erhielt eine weitere Zulassung als Kombinationspartner zur Therapie von Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasierendem Zervixkarzinom mit PD-L1-exprimierenden Tumoren. Rationale für die Behandlung mit einem Checkpoint-Inhibitor sei, dass humane Papilloma-Viren (HPV) beim Zervixkarzinom eine Hochregulation von PD-L1 und PD-1 induzieren, betonte Prof. Tanja Fehm, Düsseldorf.
So konnte in der Phase-III-Studie KEYNOTE-826 durch die zusätzliche Gabe von Pembrolizumab zur Behandlung mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab ein signifikanter Vorteil beim progressionsfreien Überleben (PFS) und OS gegenüber Placebo erreicht werden [2]. In der Gruppe der PD-L1-positiven Patientinnen mit einem CPS (Combined Positive Score) ≥ 1 sowie einem CPS ≥ 10 betrug das mediane PFS 10,4 Monate in der Pembrolizumab- gegenüber 8,2 bzw. 8,1 Monaten in der Placebogruppe, die 2-Jahres-Überlebensraten lagen bei 53 % und 41,7 % (Placebo). Die Anzahl der Studienteilnehmerinnen in der PD-L1-negativen Gruppe war zu gering, um einen möglichen Nutzen von Pembrolizumab festzustellen.
Die objektive Ansprechrate (ORR) bei Patientinnen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren und einem CPS ≥ 1 lag bei 68 %. Dies schloss ein komplettes Ansprechen (CR) von 23 % sowie ein partielles Ansprechen (PR) von 45 % in der Pembrolizumab-Gruppe ein. Die ORR in der Platin-basierten Chemotherapie-Gruppe betrug 50 % mit einer CR-Rate von 13 % und einer PR-Rate von 37 %.
Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasierendem Zervixkarzinom müssten vor der Therapie auf PD-L1 getestet werden, betonte Fehm. Bei positiven Testergebnissen stelle die Platin-haltige Chemotherapie plus Paclitaxel und Pembrolizumab mit oder ohne Bevacizumab einen neuen Standard für die Erstlinientherapie dar.
Dr. Ralph Hausmann
