Im Genom von Tumoren findet sich eine Vielzahl von Alterationen. Bis jetzt wurden vor allem Punktmutationen, -deletionen oder -amplifikationen entdeckt und als molekulargenetische Marker für die Präzisionsonkologie erforscht, weniger Genfusionen, die durch ein chromosomales Rearrangement entstehen.
Ein molekulargenetischer Marker, der derzeit in den Fokus rückt und eine zielgerichtete, personalisierte Behandlung von Tumoren ermöglicht, betrifft Fusionen der neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinase(NTRK)-Gene. Die erst in jüngerer Vergangenheit erkannte und dokumentierte Bedeutung von Genfusionen beruht auf ihrem technisch gegenüber den o. g Alterationen aufwendigeren Nachweis. Erst durch Methoden der modernen Molekularpathologie wie die massive Parallelsequenzierung konnte in größerem Maße mit ausreichender Sensitivität nach Genfusionen gesucht werden. Da die NTRK-Gen-familie für Tropomyosin-Rezeptor-Kinasen (TRK) kodiert, führen NTRK-Genfusionen zur Expression von TRK-Fusionsproteinen, die den primären onkogenen Treiber bei TRK-Fusionstumoren darstellen.
Im Gegensatz zu den Erfahrungen bei der zielgerichteten Therapie gegen z. B. BRAF- oder ERBB2-Alterationen zeigen TRK-Inhibitoren eine Wirksamkeit unabhängig von Lokalisation und histologischem Typ des Tumors und können daher Histologie-agnostisch eingesetzt werden.
Der erste selektive TRK-Inhibitor Larotrectinib wurde bereits 2019 ohne Organbezug zugelassen, im Laufe des Jahres 2020 ist mit der Zulassung des TRK-/ROS1-Inhibitors Entrectinib zu rechnen.
Mit den NTRK-Genfusionen und TRK-Fusionstumoren widmen wir uns im dritten Teil unserer Biomarkerserie somit einem onkogenen Treiber, der bei soliden Tumoren noch kaum in die entitäts-spezifischen Leitlinien aufgenommen wurde. Gleichwohl gibt es ein gemeinsames Positionspapier der DGHO und von weiteren medizinischen Fachgesellschaften mit entitätsübergreifenden Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie sowie Empfehlungen der ESMO zur NTRK-Diagnostik im klinischen Alltag und in der Forschung.
mp
