Für den CDK4/6-Inhibitor Ribociclib wurde eine Indikationserweiterung in der Erst- und Zweitlinie in Kombination mit einer endokrinen Therapie zugelassen. Diese gilt für Frauen mit einem für Hormonrezeptoren positiven (HR+), für den humanen epidermalen Wachstumsrezeptor-2 negativen (HER2–) fortgeschrittenen Mammakarzinom. Die Zulassung bezieht sich auch auf prä- und perimenopausale Patientinnen.
Leitlinien empfehlen als Standard eine endokrin-basierte Therapie, sagte Prof. Wolfgang Janni, Ulm. Dabei seien Kombinationen mit CDK4/6-Inhibitoren wie Ribociclib (Kisqali®) ein neuer Schritt mit signifikantem Nutzen bezüglich des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu einer alleinigen endokrinen Behandlung.
Dies zeigte die Phase-III-Studie MONALEESA-3 [1] bei postmenopausalen Frauen mit rezidiviertem oder metastasiertem Mammakarzinom, die zuvor keine oder höchstens eine endokrine Therapie erhalten hatten. Sie wurden randomisiert mit Ribociclib plus Fulvestrant oder mit Fulvestrant und Placebo behandelt.
Im Ergebnis wurde unter der Kombination mit Ribociclib gegenüber der Vergleichsgruppe ein signifikant längeres medianes PFS beobachtet (20,5 vs. 12,8 Monate). Frauen in der Verumgruppe wiesen zudem eine signifikante Verringerung des relativen Risikos für Progression oder Tod um 41% auf. Vorläufige Subgruppenanalysen weisen darauf hin, dass therapienaive ebenso wie vorbehandelte Patientinnen einen PFS-Nutzen haben.
In der Studie MONALEESA-7 [2] wurden prämenopausale Frauen im Alter zwischen 18 und 59 Jahren mit fortgeschrittenem Mammakarzinom behandelt. Sie erhielten Ribociclib oder Placebo kombiniert mit einer endokrinen Behandlung aus Tamoxifen oder einem nicht-steroidalen Aromatasehemmer (NSAI) und Goserelin. Das mediane PFS betrug in der Ribociclib-Gruppe 23,8 und im Placeboarm 13 Monate; das relative Risiko für Progression oder Tod war in der Verumgruppe um 45% geringer.
Diese Studie prüfte zum ersten Mal prospektiv die Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor zusammen mit einer endokrinen Therapie bei prämenopausalen Frauen. Da bisher keine validen Daten zu dieser Gruppe vorlagen, wurden viele Patientinnen im Alter unter 50 Jahren in der Erstlinie mit Chemotherapie behandelt. „Nun gibt es keinen Grund mehr, jungen Patientinnen die Behandlungsmöglichkeit mit Ribociclib plus endokriner Therapie vorzuenthalten“, betonte Janni. Die Zulassung in der EU beschränkt sich auf die Kombination aus Ribociclib plus NSAI und einem LHRH-Agonisten (Luteinising Hormone-Releasing Hormone) wie Goserelin.
Eine Folgeanalyse der Zulassungsstudie MONALEESA-2 [3] mit median 26,4 Monaten Nachbeobachtung ergab ein medianes PFS von 25,3 Monaten für Ribociclib in Kombination mit dem NSAI Letrozol gegenüber 16 Monaten unter dem NSAI plus Placebo. Dies entspricht einer relativen Verringerung des Risikos für Progression oder Tod um 43%. In der Studie waren 668 postmenopausale Frauen mit fortgeschrittenem HR+, HER2– Mammakarzinom behandelt worden.
Ribociclib hemmt die Cyclin-abhängigen Kinasen (CDK) 4 und 6. Der CDK4/6-Signalweg ist ein wesentlicher Pfeiler der Zellzyklus-Progression. Genomische Aberrationen in diesem Signalweg kommen beim Mammakarzinom häufig vor und können zu einer Aktivierung des Signalwegs führen. Dieser reguliert nicht nur den Zellzyklus, sondern auch Prozesse wie Angiogenese und Metastasierung [4].
Demnach haben diese Gene bei der Entstehung eines Tumors und der Progression der Erkrankung eine große Bedeutung. Indem Ribociclib die Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6 hemmt, verhindert das Medikament die Phosphorylierung des Retinoblastoma-Proteins, sodass der Zellzyklus am G1/S-Checkpoint arretiert wird. Dadurch lässt sich seine Progression aufhalten und die Zellproliferation hemmen [5].
Ralph Hausmann
Pressekonferenz „Neue Evidenz zur endokrinbasierten Brustkrebstherapie mit Ribociclib“ am 19.02.2019 in Frankfurt a. Main, veranstaltet von Novartis Pharma, Nürnberg
