Die Regulation von Produktion und Abbau von Proteinen ist für die Homöostase von Zellen essentiell. Ein zentraler Mechanismus dabei besteht in der Markierung von Proteinmolekülen mit dem Signalpeptid Ubiquitin, und diese Ubiquitinierung lässt sich durch spezielle Enzyme, die Deubiquitinasen, wieder rückgängig machen, sodass ein Protein vom Abbau verschont wird. Weil das Gleichgewicht zwischen diesen gegenläufigen Prozessen in Krebszellen gestört sein dürfte, werden Deubiquitinasen als potentielle Ziele einer künftigen Krebstherapie untersucht – am Rudolf-Virchow-Zentrum der Universität Würzburg beispielsweise die Deubiquitinasen USP25 und USP28.
Diese beiden Enzyme spielen eine Rolle bei der Entwicklung verschiedener Tumoren. Die Würzburger Strukturbiologen haben röntgenkristallographisch die dreidimensionale Struktur der zentralen katalytischen Domänen der beiden verwandten Enzyme entschlüsselt und dadurch Gemeinsamkeiten ebenso wie entscheidende Unterschiede charakterisiert.
Überraschend war, dass USP25 als Tetramer und auto-inhibiert vorliegt, d. h. sowohl in vitro als auch in der Zelle inaktiv ist, während das strukturell sehr ähnliche USP28 im Normalzustand ein aktives Dimer bildet. Mutationen, wie man sie in Krebszellen findet, lassen das USP25-Tetramer in zwei USP28-ähnliche Dimere zerfallen, bei denen die Auto-Inhibition aufgehoben ist. Das, so die Wissenschaftler, könnten Ansatzpunkte sein für die Entwicklung neuer, hochspezifischer Wirkstoffe, die entweder nur USP28 und nicht USP25 beeinflussen – das auch eine Rolle bei Immunreaktionen spielt – oder den Zufall und die Aktivierung des eigentlich inaktiven USP25 verhindern.
jfg
