NSCLC: Pembrolizumab als Alternative zur Platindoublette

In der Studie KEYNOTE-024-Studie hat sich Pembrolizumab in der First-line-Therapie des PD-L1-positiven metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) bewährt: Ansprechen, progressionsfreies und Gesamtüberleben wurden im Vergleich zur platinbasierten Chemotherapie deutlich verbessert.

Die Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren hat sich in kurzer Zeit sehr dynamisch entwickelt: In der EU sind derzeit ein CTLA4-, ein PD-L1- und zwei PD-1-Blocker bei verschiedenen Tumoren zugelassen. So bestehen für Pembrolizumab (Keytruda®) Zulassungen beim Melanom, Nierenzell- und Blasenkarzinom, Hodgkin-Lymphom und NSCLC. Der PD-1-Blocker bewährte sich zunächst in der Zweit- und Drittlinientherapie vorbehandelter NSCLC-Patienten mit einer PD-L1-Expression von ≥ 1%, erinnerte Prof. Dr. Michael Thomas, Heidelberg. Insbesondere bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression (≥ 50%) zeigte sich im Vergleich zu Docetaxel als Standard ein deutlicher Vorteil zugunsten von Pembrolizumab mit einer signifikanten Halbierung des Sterberisikos um 47% und einer Hazard Ratio von 0,53, die Thomas als „beeindruckend“ bezeichnete. Auch im Gesamtkollektiv wurde das Mortalitätsrisiko um ein Viertel gesenkt (HR 0,76). 

Mittlerweile wurde Pembrolizumab in der NSCLC-Erstlinientherapie ebenfalls erfolgreich evaluiert, nämlich in der Phase-III-Studie KEYNOTE-024, in der bei 305 Patienten mit einer PD-L1-Expression von ≥ 50% der PD-1-Blocker als Monotherapie randomisiert mit Platin­doubletten, überwiegend Pemetrexed/Carboplatin, verglichen wurde. Pembrolizumab wurde über median 10,5 Zyklen, die Chemotherapie über median vier Zyklen verabreicht. 

Halbierung des Progressionsrisikos

Beim primären Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) zeigte sich ein laut Thomas „eindeutiges Ergebnis“ zugunsten von Pembrolizumab von einer Verlängerung um gut vier Monate: Zytostatisch behandelte Patienten lebten median 6,0 Monate ohne Progress, die im Pembrolizumab-Arm dagegen 10,3 Monate (Hazard Ratio 0,50; p < 0,001). Die 6-Monats-Rate für das PFS stieg von 50% im Kontrollarm auf 62% unter Pembrolizumab. Auch die Remissionsrate wurde deutlich verbessert – von 27,8% unter der Chemotherapie auf 44,8% mit Pembrolizumab. Im Median sprachen zytostatisch behandelte Patienten 6,3 Monate lang an, im Pembrolizumab-Arm ist der Medianwert der Remissionsdauer noch nicht erreicht. Auch die ersten Daten zum Gesamtüberleben sind positiv: Die 6-Monats-Rate liegt unter der Chemotherapie bei 72%, im Pembrolizumab-Arm bei 80% (HR 0,60; p = 0,005). 

Thomas bewertete das Nebenwirkungsprofil von Pembrolizumab als vertretbar und kontrollierbar. Voraussetzung sind jedoch Kenntnisse zu immunbedingten Toxizitäten und deren Management. Schilddrüsen-Funktionsstörungen (Grad 3–5) wurden bei knapp 20%, Diarrhöen bei 4% und Pneumonitiden bei 2,6% der Patienten dokumentiert. Auch in puncto Lebensqualität schnitt Pembrolizumab positiv ab: Atemnot, Husten und Schmerzen wurden deutlicher gebessert als mit der Chemotherapie. 

In einer aktuellen Analyse der KEYNOTE-024-Studie wurde das PFS 2, d. h. das Intervall ab Randomisierung bis zum Progress unter der Folgetherapie, in Abhängigkeit von der Vortherapie ausgewertet. Im ursprünglichen Pembrolizumab-Arm erstreckt sich das PFS 2 über median 18,3 Monate und ist damit 10 Monate länger als im ehemaligen Chemotherapie-Arm (HR 0,54; p < 0,0001). Die 1-Jahres-Raten des PFS 2 liegen bei 59,7%, wenn initial eine Immuntherapie verabreicht wurde, und bei nur 38,5% bei Erstlinien-Chemotherapie. Die 18-Monatsrate ist im früheren Pembrolizumab-Arm sogar doppelt so hoch wie im früheren Kontrollarm. 

Nach Versagen der Immuntherapie erhielten Patienten als Zweitlinientherapie überwiegend Docetaxel (60%), weitere Pemetrexed (20%) oder Gemcitabin (12%). Die Rate partieller Remissionen in dieser Situation war mit 27% beachtlich. Historischen Daten zufolge sind unter einer Monochemotherapie lediglich Raten im einstelligen Bereich zu erwarten. Das könnte laut Thomas darauf hinweisen, dass eine Monochemotherapie nach Versagen einer Immuntherapie einen stärkeren Effekt hat als nach Progress unter platinbasierter Therapie. 

Um Patienten die Erstlinien-Immuntherapie anbieten zu können, forderte Thomas eine frühzeitige Testung auf PD-L1. Laut S3-Leitlinie zum NSCLC soll bei therapienaiven NSCLC-Patienten im Stadium IV parallel zu den molekularpathologischen Analysen eine immunhistochemische Untersuchung auf PD-L1-Expression im Tumorgewebe vorgenommen werden.

Katharina Arnheim

Symposium „MSD Immunonkologie. Der Neue Weg: Personalisierte Immunonkologie“ im Rahmen der DGHO-Jahrestagung am 01.10.2017 in Stuttgart, unterstützt von MSD SHARP & DOHME GmbH, Haar.