Melanom mit BRAF-Mutation: Kombinationstherapie verlängert Überlebenszeit

Zur Behandlung von Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation werden spezifische BRAF-Inhibitoren eingesetzt. Mehr als eine Monotherapie mit einer solchen Substanz kann die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib die Überlebenszeit dieser Patienten signifikant verlängern. Um welche Art der Mutation es sich handelt, muss jedoch zuvor getestet werden.

Jährlich werden in Deutschland ca. 20.000 neue Melanom-Fälle diagnostiziert, von denen etwa 50–75% BRAF-Mutationen aufweisen, wobei die V600K-Mutation – nach V600E – mit ca. 30% die zweithäufigste BRAF-Veränderung darstellt – mit sehr schlechter Prognose. Entscheidend für die Therapiestrategie ist daher die Bestimmung des BRAF-V600-Mutationsstatus. Dafür stehen verschiedene Testmethoden zur Verfügung, von denen nicht jede eine BRAF-V600K-Mutation zuverlässig nachweisen kann: Der ThxID-BRAF-Kit weist V600E sowie V600K mit einer Spezifität von 100% nach, die Nachweisgrenze liegt bei 5%. Optimiert für V600E und am häufigsten eingesetzt ist der cobas 4800 BRAF-Mutationstest mit einer Nachweisgrenze von 5–7 % und einer Spezifität von 98,3%. Mit der Sanger Sequenzierung lassen sich 99% aller Mutationen erkennen (Spezifität 100% und Nachweisgrenze 6,6%), genauso mit der High-Resolution Melting-Analyse. Optimiert für V600E – mit einer Nachweisgrenze von 5% und einer Spezifität von 94,6% – ist die ebenfalls häufig eingesetzte Pyrosequenzierung. Mit einer Nachweisgrenze von 2% und einer Spezifität von 100% können Next-Generations Sequencing-Verfahren (NGS) sämtliche Mutationen erkennen.
Seit der Entdeckung molekularer Mechanismen, die die Aktivierung des MAPK-Signaltransduktionswegs (Mitogen-activated protein kinase) bewirken, gibt es Therapiekonzepte, die sich gezielt gegen onkogene Mutationen wie beispielsweise gegen die des BRAF-Proteins richten. An BRAF-Inhibitoren stehen seit 2012 Vemurafenib und seit 2013 Dabrafenib zur Verfügung. Einen Durchbruch erzielten jedoch erst Kombinationstherapien aus BRAF- und MEK-Inhibitoren wie Dabrafenib (Tafinlar®) und Trametinib (Mekinist®), zugelassen seit 2015.
Zulassungsrelevant für diese Kombination waren die beiden Phase-III-Studien COMBI-d und COMBI-v. In der ersten wurde die Kombination gegen eine Monotherapie mit Dabrafenib, in der zweiten gegen eine Monotherapie mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib getestet. Die Daten beider Studien zeigen einen signifikanten Vorteil der Kombination hinsichtlich des Gesamtüberlebens im Vergleich zur Monotherapie mit einem BRAF-Inhibitor. In einer gepoolten 3-Jahres-Analyse wurden die Daten von 563 therapienaiven Patienten aus beiden Studien erfasst: Dabei ergab sich unter der Kombinationstherapie eine Überlebenszeit von median
26,2 Monaten, die 3-Jahres-Gesamtüberlebensrate lag bei 44%.
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse unter der Kombinationstherapie, die bei mindestens 20% der Patienten (meist in den ersten sechs Monaten) auftraten, waren Fieber, Übelkeit, Fatigue, Diarrhö, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Bluthochdruck, Erbrechen, Gelenkschmerzen, Hautausschlag und Husten, jedoch meist leicht bis moderat und gut kontrollierbar.
Die S3-Leitlinie empfiehlt aufgrund der zulassungsrelevanten Studien bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom im Stadium IIIC oder IV zunächst obligat die Bestimmung des BRAF-Mutationsstatus und bei Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation eine Therapie mit einem BRAF-Inhibitor in Kombination mit einem MEK-Inhibitor oder Checkpoint-Inhibitor (Empfehlungsgrad A, Evidenzlabel 1 b).

Helga Vollmer

Mittagssymposium „Optimale BRAF-Diagnostik für eine optimale Patientenversorgung“ bei der
25. Jahrestagung der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Histologie (ADH) am 23.06.2017 in Stuttgart-Bad Cannstatt, unterstützt von Novartis Oncology, Nürnberg.