Was gibt es Neues aus der Uro-Onkologie?

Die Uro-Onkologen werden von der American Society of Clinical Oncology (ASCO) mit einem eigenen Kongress zu Beginn eines jeden Jahres verwöhnt, aber bis zum ASCO-Hauptkongress Anfang Juni haben sich in der Regel schon wieder genug Forschungsergebnisse angesammelt, um auch hier für eine starke Präsenz der urologischen Tumor­entitäten zu sorgen. Das Prostatakarzinom schaffte es dieses Mal mit den Ergebnissen der LATITUDE-Studie sogar in die Plenarsitzung, bei Nieren- und Urotheltumoren war unverkennbar, dass zurzeit die Immuntherapien das Feld beherrschen: Ein Überblick über die wichtigsten Neuigkeiten.

Prostatakarzinom

Steroidsynthese-Hemmung früher einsetzen? Daten von STAMPEDE …

Die erste Therapielinie beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Prostatakarzinom ist seit Jahrzehnten eine Androgendeprivationstherapie (ADT). Für Patienten mit kastrationsresistenten Tumoren (CRPC), die nicht mehr auf die ADT ansprechen, stehen seit einigen Jahren neue Hormontherapien zur Verfügung, die entweder die Synthese von Androgenen oder ihre Wechselwirkung mit ihrem Rezeptor inhibieren und das Überleben der Patienten erneut verlängern können. Die Frage, ob etwa Abirateron­acetat, ein selektiver Inhibitor der Steroid-17α-Hydroxylase (CYP17A1), die an der Androgen- und Estrogen-Biosynthese beteiligt ist, bei einem früheren Einsatz größeren Nutzen bringen könnte, wurde in den letzten Jahren in den beiden großen Phase-III-Studien STAMPEDE und
LATITUDE untersucht. Beide wurden begonnen, bevor Docetaxel in die Primärtherapie von Patienten mit therapienaivem Prostatakarzinom und hoher Krankheitslast eingeführt wurde, und beide konnten beim diesjährigen ASCO-Kongress Überlebensdaten präsentieren:
Das STAMPEDE-Studienprogramm bearbeitet eine ganze Reihe von Fragestellungen im Zusammenhang mit der Primärtherapie des Prostatakarzinoms; ein Projekt vergleicht randomisiert eine Standard-ADT – bei Patienten ohne Fernmetastasen gegebenenfalls mit zusätzlicher Bestrahlung – alleine oder in Kombination mit täglich 1.000 mg Abirateron und 5 mg Prednisolon. Die Behandlung wurde bis zum Eintreten einer Progression (anhand der PSA-Konzen­trationen, radiologisch oder klinisch) bzw. bei Patienten ohne Fernmetastasen, die bestrahlt worden waren, maximal zwei Jahre lang gegeben, so Nicholas James, Birmingham [1]. Als primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben definiert, wobei für einen positiven Ausgang der Studie eine Reduktion des Mortalitätsrisikos um mindestens 25%, d. h. eine Hazard Ratio von höchstens 0,75 gefordert wurde.
Im Verlauf von etwas mehr als zwei Jahren konnten 1.917 Patienten in diese beiden Arme randomisiert werden. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 40 Monaten lag die Hazard Ratio für Tod bei 0,63 zugunsten des Abirateron-Arms (p = 0,00000115); nach drei Jahren hatte sich die Überlebensrate von 76% im Kontroll- auf 83% im Abirateron-Arm verbessert. Beim versagensfreien Überleben war der Vorteil der zusätzlichen hormonellen Therapie noch ausgeprägter, mit einer Hazard Ratio von 0,29
(p = 0,377 x 10-61). Bei den 1.002 Patienten mit metastasierter Erkrankung waren die Überlebensresultate mit einer Hazard Ratio von 0,61 ähnlich gut wie im Gesamtkollektiv (Abb. 1a), bei den Patienten mit M0-Status sind sie mit einer Hazard Ratio von 0,75 gerade grenzwertig positiv; hier muss die weitere Entwicklung abgewartet werden.

… und von LATITUDE

Die LATITUDE-Studie bearbeitete eine ähnliche Fragestellung: 1.199 Patienten mit neu diagnostiziertem und noch unbehandeltem metastasiertem Prostatakarzinom mit mindestens zwei von drei Risikofaktoren (Gleason-Score ≥ 8, mindestens drei Knochenmetastasen, radiologisch messbare viszerale Metastasen) erhielten eine herkömmliche Androgendeprivation und wurden randomisiert, zusätzlich entweder Abirateronacetat (1.000 mg/d) plus Prednison (5 mg/d) oder anstelle dieser beiden Substanzen Placebos einzunehmen.
Gesamt- und radiologisch definiertes progressionsfreies Überleben waren die ko-primären Endpunkte. Beide fielen bereits in der ersten Interimsanalyse nach median 30,4 Monaten, die Karim Fizazi, Villejuif, in der Plenarsitzung des ASCO-Kongresses in Chicago vorstellen konnte [2], positiv zugunsten der Kombinationstherapie aus: Im experimentellen Arm war der Medianwert beim Gesamtüberleben noch nicht erreicht, im Kontrollarm betrug er 34,7 Monate (HR 0,62; p < 0,001; Abb. 1b). Der positive Effekt war für alle untersuchten Subgruppen zu sehen. Beim zweiten ko-primären Endpunkt, dem progressionsfreien Überleben, war das entsprechende Intervall durch die zusätzliche Hormontherapie von 14,8 auf 33,0 Monate mehr als verdoppelt worden (HR 0,47; p < 0,001). Sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zur Verschlechterung der Schmerzen und der PSA-Progression, die Zeit bis zum nächsten symptomatischen Skelettereignis, zur ersten Chemotherapie und zur nächsten Therapie gegen das Prostatakarzinom. Bei allen diesen Endpunkten war die Zugabe von Abirateron und Prednisolon ebenfalls signifikant überlegen (Tab. 1).

Im experimentellen Arm wurden häufiger Grad-3/4-Nebenwirkungen regis­triert (63% vs. 48%), v. a. ein Hypertonus, eine Hypokaliämie und kardiale Störungen, aber das führte nicht zu mehr Therapieabbrüchen oder Todesfällen, so Fizazi.
Das sehr akzeptable Sicherheitsprofil und die deutliche Verlängerung des Überlebens sowie des progressionsfreien Überlebens lässt die Kombination einer klassischen Hormontherapie mit Abirateronacetat und Prednisolon/Prednison möglicherweise als einen neuen Standard in der Initialbehandlung von Hochrisiko-Patienten mit hormonsensiblem Prostatakarzinom erscheinen, sagten sowohl James als auch Fizazi in Chicago, während diese Empfehlung so dezidiert in den beiden parallel zu den Vorträgen online erschienenen Publikationen im New England Journal of Medicine noch nicht enthalten sind [3, 4].

Offene Fragen

So positiv diese Ergebnisse sind, ergeben sich daraus doch zahlreiche weitere Fragen:
- Die Gesamtüberlebenskurven der Subgruppe der metastasierten Patienten in der STAMPEDE-Studie sind denen der LATITUDE-Studie, in der eine Metastasierung Einschlusskriterium war, sehr ähnlich, sodass eine gepoolte Analyse die Signifikanz der erzielten Ergebnisse sicherlich noch verstärken würde (Abb. 1). Ein grober Vergleich der Ergebnisse mit denen der CHAARTED-Studie lässt aber auch erkennen, dass nicht nur die Überlebenskurven der Kontrollarme (jeweils nur ADT), sondern auch die experimentellen Arme (ADT + Abirateron bzw. ADT + Docetaxel) praktisch deckungsgleich verlaufen. Was die Überlebensverlängerung angeht, scheinen die Chemo- und die Hormontherapie also vergleichbare Effizienz zu haben. Die Frage, welche Kombination man in der Erstlinie anwenden sollte, wird man daher wohl für jeden einzelnen Patienten etwa mit Blick auf die jeweiligen Toxizitäten individuell beantworten müssen.
- In diesem Kontext stellt sich auch die Frage, ob man bei Patienten mit Nebenwirkungen die zusätzliche Hormontherapie intermittierend geben kann, ohne ihre Wirksamkeit zu kompromittieren.
- Die LATITUDE-Studie schloss nur Patienten mit hohem Risikoprofil ein. Betrachtet man zusätzlich die Ergebnisse der STAMPEDE-Studie, so scheinen die Ergebnisse hinsichtlich des Überlebensbenefits auf andere Risikogruppen übertragbar. Unklar ist jedoch, wie sich die Zulassungsbehörden hier äußern werden.
- Und schließlich: Welches ist die beste Anschlusstherapie, wenn eine ini­tiale Kombination aus ADT und Abirateron versagt?

Wie lange sollte eine ADT gegeben werden?

Die optimale Dauer der Androgendeprivation ist bisher nicht genau definiert. In einer kanadischen Phase-III-Studie wurden deshalb 630 Patienten mit Hochrisiko-Prostatakarzinom randomisiert, eine Bestrahlung der Prostata und des Beckens sowie eine ADT für entweder 36 oder lediglich 18 Monate zu erhalten [5]. Primäre Endpunkte waren Gesamtüberleben, Lebensqualität und krankheitsspezifisches Überleben.
Nach zehn Jahren waren im länger behandelten Arm noch 62,4% der Patienten am Leben, im 18-Monats-Arm mit 62,0% genauso viele, so Abdenour Nabid, Sherbrooke (HR 1,024; p = 0,8411). Auch beim krankheitsspezifischen Überleben war kein Unterschied zu erkennen
(HR 0,948; p = 0,830). Anders bei der Lebensqualität: In sechs Skalen und
13 Einzel-Items fanden sich signifikante Unterschiede zugunsten der 18-monatigen Behandlung (p < 0,001); in zwei dieser Auswertungen – bei Hitzewallungen und beim Genuss an sexueller Betätigung – wurden klinisch relevante Unterschiede von mindestens zehn Punkten gefunden. Die kanadischen Autoren ziehen aus ihren Ergebnissen die Folgerung, dass eine ADT ohne onkologisches Risiko nur
18 Monate lang gegeben werden kann und dass das einen neuen Standard in der Behandlung des Hochrisiko-Prostatakarzinoms darstellt.

Die Frage nach der Sequenz: erste randomisierte Daten

Die erste Therapie nach Versagen der ADT, also die erste Behandlung des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) wird normalerweise als Erstlinientherapie bezeichnet. Dafür stehen mittlerweile zwei hormonelle Therapieoptionen zur Verfügung: der Androgensynthese-Hemmer Abirateronacetat, der zusammen mit einem Kortikosteroid gegeben wird, und Enzalutamid, das den Androgenrezeptor-Signalweg an mehreren Stellen inhibiert. Beide Regimes sind bisher nicht direkt miteinander verglichen worden, und die optimale Sequenz ist ebenso wenig klar wie die Antwort auf die Frage, ob es dafür hilfreiche Biomarker gibt. In einer ebenfalls in Kanada durchgeführten Phase-II-Studie wurden beide Protokolle bei 202 therapienaiven Patienten mit mCRPC randomisiert miteinander verglichen, wobei bei Auftreten eines PSA-Progresses jeweils ein Cross-over zu der anderen Substanz vorgesehen war. Die primären Endpunkte Ansprechen und Zeit bis zur PSA-Progression nach der Zweitlinie sind noch nicht auswertbar, weil die Rekrutierung der Patienten erst im Oktober 2016 abgeschlossen wurde; aber die Ergebnisse zu den sekundären Endpunkten PSA-Ansprechen und Zeit bis zum PSA-Progress unter der Erstlinientherapie konnte Kim Chi, Vancouver, beim ASCO-Kongress vorstellen [6]:
Eine Abnahme der PSA-Werte um mindestens 50% nach zwölf Wochen wurde bei 53% der Patienten unter Abirateron und bei 73% unter Enzalutamid gesehen (p = 0,004), während bei der Zeit bis zum PSA-Progress mit median 7,4 versus 8,0 Monaten kein signifikanter Unterschied bestand (HR 0,88; 95%-KI 0,61–1,27). Auf der Suche nach Biomarkern wurden in der zirkulierenden Tumor-DNA 73 für das mCRPC relevante Gene mittels Deep-Sequencing analysiert. Die 60% der Patienten, bei denen sich mehr als 2% Tumor-DNA im Blut fanden, hatten eine signifikant kürzere Zeit bis zum PSA-Progress (HR 1,8, p = 0,005). Ebenfalls mit einer kürzeren Zeit bis zum biochemischen Progress waren in einer univariaten Analyse pathogene Veränderungen in den Genen für den Androgenrezeptor, TP53, RB1, in Genen des PI3K-Signalwegs sowie in den DNA-Reparatur-Genen BRCA2 und ATM assoziiert; in der multivariaten Analyse blieben Mutationen von TP53, PI3K-Komponenten und BRCA2/ATM als signifikante Faktoren übrig (HR 2,54 bzw. 2,68). Außerdem wurden strukturelle Rearrangements im Gen für den Androgenrezeptor gefunden, die einen verkrüppelten Rezeptor zur Folge haben und Ursache einer primären Resistenz sein könnten.

Carboplatin: Nur aggressive Prostatakarzinome sprechen an

Eine aggressive Variante des Prostastakarzinoms, die sich durch eine spezifische molekulare Signatur auszeichnet, entspricht in klinischen Merkmalen weitgehend dem histologisch definierten kleinzelligen Prostatakarzinom, das bekanntermaßen schlecht auf gegen den Androgenrezeptor gerichtete Therapien anspricht. Molekular sind diese aggressiven Tumoren durch Defekte in mindestens zwei von drei Tumorsuppressor-Genen (TP53, RB1 und/oder PTEN) definiert, die immunhistochemisch oder molekulargenetisch nachgewiesen werden können. In einer randomisierten Phase-II-Studie am M. D. Anderson Cancer Center hatten Patienten mit CRPC von der Zugabe von Carboplatin (AUC4) zu Cabazitaxel mit einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens von median 4,6 auf 7,4 Monate profitiert (p = 0,004). Dabei hatte sich gezeigt, dass dieser Vorteil auf die Subgruppe mit der klinisch definierten aggressiven Variante beschränkt war [7].
Beim diesjährigen ASCO-Kongress präsentierten die Kollegen aus Houston die molekulargenetischen Daten dazu [8]: Die Verlängerung des progressionsfreien Überlebens im Gesamtkollektiv von
160 Patienten nach median 21,6 Monaten Follow-up spiegelt sich weitgehend in der Subgruppe der nach molekulargenetischen Kriterien aggressiven Tumoren (8,0 vs. 4,5 Monate; p = 0,0036). Hingegen schienen die Patienten, deren Tumoren diese molekulare Signatur nicht aufwiesen, mit median 6,8 Monaten unter Cabazitaxel und 5,4 Monaten unter der Kombination keinerlei Vorteil von der Carboplatin-Zugabe zu haben, so Ana Aparicio, Houston (p = 0,1445). Dieser Unterschied war vor allem in den Analysen aus Tumormaterial zu sehen, während er in der zirkulierenden Tumor-DNA zwar erkennbar, aber nicht statistisch signifikant war.
Offenbar reagieren diese aggressiven Tumoren zwar nicht auf die Hemmung des Androgenrezeptors, sind aber auf der anderen Seite platinsensibel, während für die übrigen Prostatakarzinome das Gegenteil gilt. Daraus, so Aparicio, könnte sich eine neue, therapeutisch relevante Klassifikation des Prostatakarzinoms ergeben, sobald es gelingt, eine in der klinischen Routine anwendbare Methode zum Nachweis der betreffenden molekularen Signatur zu etablieren.

Nierenzellkarzinom

Avelumab plus Axitinib: gleich in die Erstlinie

Nach der teilweise rasanten Entwicklung der letzten Jahre war es um das Nierenzellkarzinom beim diesjährigen ASCO-Kongress etwas ruhiger: Von Interesse waren vor allem Daten einer Reihe von frühen Studien zu Kombinationen aus Immuntherapie und Tyrosinkinase-Inhibitoren, von denen man sich durch die Ausnutzung komplementärer Wirkmechanismen einen beträchtlichen Zusatznutzen verspricht.
Die Zuversicht, die auf diesem Gebiet herrscht, lässt sich schon daran erkennen, dass derartige Kombinationen in der Regel gleich in der Erstlinientherapie erprobt werden. Bereits beim ESMO-Kongress 2016 waren vorläufige Ergebnisse einer Phase-Ib-Studie präsentiert worden, in der die Kombination aus Pembrolizumab und dem bisher nur zur Zweitlinientherapie des Nierenzellkarzinoms zugelassenen Tyrosinkinase-Inhibitor Axitinib bei insgesamt 52 Patienten eine Gesamtansprechrate von 67% mit zwei Komplettremissionen erzielt hatte [9]. Und in einer Phase-II-Studie, die beim ASCO-GU-Kongress im Februar dieses Jahres vorgestellt wurde, hatten ebenfalls nicht vorbehandelte Patienten entweder die Kombination aus Bevacizumab und dem PD-L1-Antikörper Atezolizumab oder den Antikörper alleine oder den bisherigen Erstlinien-Standard Sunitinib alleine erhalten [10]. Trotz eines Crossover-Designs schnitt die Kombination vor allem bei den 164 Patienten mit PD-L1-Expression auf den tumorinfiltrierenden Immunzellen mit einer medianen progressionsfreien Überlebensdauer von
14,7 Monaten deutlich besser ab als Atezolizumab alleine (5,5 Monate) bzw. Sunitinib (7,8 Monate; HR 0,64; p = 0,095). Atezolizumab/Bevacizumab wird derzeit in der globalen Phase-III-IMmotion151-Studie, an der auch einige deutsche Zentren teilnehmen, gegen Sunitinib geprüft [11].
Beim ASCO-Kongress in Chicago wurden nun zwei weitere Immuntherapie-Kombinationsstudien vorgestellt: In der Phase-I-Studie JAVELIN Renal 100 wurde Axitinib, das nur zur Zweitlinientherapie zugelassen ist, aber in einer Phase-III-Studie auch in der Erstlinie Sorafenib überlegen war [12], bei Patienten mit unbehandeltem fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit dem PD-L1-Antikörper Avelumab kombiniert [13]. 54 der 55 eingeschlossenen Patienten haben beide Substanzen für median rund
25 Wochen erhalten, so Toni Choueiri, Boston. Die Therapie war sicher: Über 90% der Patienten zeigten Nebenwirkungen beider Medikamente (für Avelumab vor allem Fatigue und Diarrhö, für Axitinib Diarrhö, Hypertonus, Dysphonie und Fatigue), aber für den Antikörper waren nur 20% dieser unerwünschten Wirkungen vom Grad 3 oder 4, für Axitinib etwas über 50%. Bei 9% der Patienten führten Nebenwirkungen zum Abbruch der Avelumab-Behandlung, für Axitinib waren es 7,3%. 32 der 55 Patienten sprachen auf die Behandlung an (Gesamtansprechrate 58,2%), darunter waren drei komplette Remissionen; elf weitere Patienten reagierten mit einer Krankheitsstabilisierung. 24 der 32 Remissionen hielten zum Zeitpunkt der Auswertung noch an, so Choueiri. Die Expression von PD-L1 auf Immunzellen im Tumorgewebe war mit einem besseren Ansprechen assoziiert, aber auch bei PD-L1-freien Tumoren wurden Remissionen gesehen.
Bei einem handhabbaren Sicherheitsprofil, so Choueiri, rechtfertigen diese Ansprechraten, die diejenigen mit den Einzelsubstanzen übertreffen, die weitere Untersuchung der Kombination aus Avelumab und Axitinib. In der globalen, auch an einigen deutschen Zentren laufenden Phase-III-Studie JAVELIN Renal 101 wird sie derzeit bei nicht vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem klarzelligem Nierenzellkarzinom randomisiert gegen den bisherigen Erstlinien-Standard Sunitinib getestet [14].

Aus für Pazopanib/Pembrolizumab

Eine zugelassene Erstlinientherapie für das metastasierte Nierenzellkarzinom ist der Angiokinase-Inhibitor Pazopanib. Er sollte in einer Phase-I/II-Studie in Kombination mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab getestet werden. Aufgrund starker Hepatotoxizität wurde das Protokoll dahingehend geändert, dass Pazopanib zunächst neun Wochen lang in einschleichender Dosierung gegeben und erst danach mit dem Antikörper kombiniert wurde, so Simon Chowdhury, London [15]. Von den 15 Patienten, die in diese Kohorte rekrutiert wurden, erhielten nur fünf die Kombination tatsächlich, und bei ihnen traten drei dosislimitierende Toxizitäten auf (eine Pneumonitis und eine Darmperforation vom Grad 3 und eine Lipase-Erhöhung vom Grad 4). Trotz eines positiven Aktivitätssignals – in der ersten Kohorte, die 800 mg Pazopanib und 2 mg/kg Pembrolizumab alle drei Wochen bekommen hatte, sprachen sechs Patienten an – wurde die Studie nicht wie ursprünglich geplant in die Phase II überführt und die Entwicklung dieser Kombination gestoppt.
Zur Kombination des PD-1-Inhibitors Nivolumab mit dem CTLA-4-Antikörper Ipilimumab beim unbehandelten Nierenzellkarzinom laufen ebenfalls eine Reihe von klinischen Untersuchungen, darunter die CheckMate-214-Studie, deren Daten mit Spannung erwartet werden.

Adjuvante Therapie des Nierenzellkarzinoms: immer noch kein Fortschritt

Etwa drei Viertel aller Nierenzellkarzinome werden heute in einem operablen Stadium diagnostiziert, aber ein gutes Drittel davon wird irgendwann nach der Resektion Rezidive ausbilden. Deshalb wird seit einigen Jahren verstärkt nach Möglichkeiten gesucht, dieses Rezidiv­risiko bei Hochrisiko-Patienten mithilfe adjuvanter Therapien zu vermindern – mit bisher widersprüchlichen Ergebnissen: In der ASSURE-Studie konnten weder Sunitinib noch Sorafenib das krankheitsfreie Überleben verlängern [16], während eine Verlängerung des Medianwerts von 5,6 auf 6,8 Jahren in der S-TRAC-Studie zwar relativ bescheiden, aber statistisch signifikant ausfiel (HR 0,76; p = 0,03; [17]). In Chicago konnte Robert Motzer, New York, in diesem Jahr die ersten Ergebnisse der Phase-III-Studie PROTECT vorstellen, in der Pazopanib bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Hochrisiko-Nierenzellkarzinom nach Nephrektomie gegen Placebo getestet wurde [18]. 1.538 Patienten wurden auf eine einjährige Behandlung mit Pazopanib oder Placebo randomisiert, wobei der TKI zunächst mit 800 mg/d gegeben wurde. Aufgrund hoher Abbruchraten wegen Nebenwirkungen unter den ersten 403 Patienten wurde die Dosis auf 600 mg/d reduziert (die bei guter Verträglichkeit auf 800 mg/d gesteigert werden konnten) und als primärer Endpunkt das krankheitsfreie Überleben unter der reduzierten Dosierung versus Placebo festgelegt.
Gemessen an diesem primären Endpunkt fiel das Ergebnis negativ aus mit einer Hazard Ratio von 0,862 (p = 0,165) in der primären Analyse. Bei den sekundären Endpunkten des krankheitsfreien Überlebens unter 800 mg/d Pazopanib sowie bei allen Patienten zeigte sich hingegen ein signifikanter Rückgang des Rezidiv- oder Sterberisikos um 31% bzw. 20%. Das Sicherheitsprofil einschließlich der Dosisreduktions- und Abbruchraten war allerdings zwischen beiden Dosierungen vergleichbar. Pazopanib kann daher nicht zur adjuvanten Gabe nach Resektion eines Nierenzellkarzinoms empfohlen werden, so Motzers Resümee. Was die adjuvante Behandlung des Nierenzellkarzinoms angeht, wird man die Ergebnisse von zum Teil bereits laufenden Studien abwarten müssen, in denen deutlich nebenwirkungsärmere Immuntherapien geprüft werden.

Harnblasenkarzinom

Beim Harnblasenkarzinom haben die Immuntherapien nach Jahrzehnten frustraner Erfahrungen erstmals Hoffnung auf Erfolg bei Patienten mit fortgeschrittenen Erkrankungen gebracht. Die Liste der Zulassungen von Checkpoint-Inhibitoren in den USA mit vier Neuzulassungen und einer Zulassungserweiterung alleine in diesem Jahr ist eindrucksvoll (Tab. 2); in Europa hat bisher lediglich Nivolumab seit Kurzem eine Zulassung für die Zweitlinie nach Versagen einer platinhaltigen Chemotherapie. In Chicago gab es einige interessante Abstracts zu diesem Themenkomplex:

Checkpoint-Inhibition: Hoffnung auf Langzeitüberleben

Die US-Zulassung von Pembrolizumab zur Zweitlinientherapie des Urothelkarzinoms beruht auf der Studie KEYNOTE-045 mit 542 Patienten mit einem nach einer platinhaltigen Therapie progredienten Tumor. Darin war der Antikörper nach median 14 Monaten Follow-up einer Chemotherapie mit Paclitaxel, Docetaxel oder Vinflunin mit einer medianen Überlebenszeit von 10,3 versus 7,4 Monaten (HR 0,73; p = 0,002) signifikant überlegen gewesen (Abb. 2; [19]). Beim ASCO-Kongress stellte Dean Bajorin, New York, eine detaillierte Analyse aller relevanten Daten nach median 18,5 Monaten Follow-up vor [20]: Der Überlebensvorteil durch Pembrolizumab gegenüber der Chemotherapie mit median 10,3 versus 7,4 Monaten konnte bestätigt werden (HR 0,70; p = 0,0004). Er erstreckte sich über alle Subgruppen, während der Antikörper beim progressionsfreien Überleben mit median 2,1 versus 3,3 Monaten (HR 0,96; p = 0,32) nicht überlegen war. Der positive Effekt auf das Überleben war zwar bei Tumoren mit PD-L1-Expression stärker, aber auch bei PD-L1-negativem Ergebnis nicht auszuschließen – das ist der Grund, warum die FDA-Zulassung für alle in Zweitlinie zu behandelnden Urothelkarzinome unabhängig von der Expression des Liganden ausgesprochen wurde.
Die Ansprechrate war durch Pembrolizumab beinahe verdoppelt worden (von 11% auf 21,1% mit 2,9% bzw. 7,8% Komplettremissionen). Besonders eindrucksvoll war das Verhältnis der Überlebensraten nach zwölf und nach 18 Monaten: Nach einem Jahr waren noch 44,4% der Patienten aus dem Pembrolizumab-, aber nur 30,2% derer aus dem Kontrollarm am Leben, nach 18 Monaten lagen die betreffenden Werte bei 36,1% bzw. 20,5%. Ähnlich war das Verhältnis bei der Dauer der Remissionen: 69% von ihnen dauerten unter Pembrolizumab mindestens ein Jahr an, unter der Chemotherapie mit 36% kaum mehr als halb so viele. Die Überlebenskurven sind zwar noch nicht vollständig reif, dennoch kann man den Ansatz eines Plateaus auf einem für diesen Tumor hohen Niveau (Abb. 2) und damit die Aussicht auf ein Langzeitüberleben für einen Teil der Patienten erkennen, wie es etwa für die Immuntherapien beim malignen Melanom mittlerweile als gesichert gelten kann (z. B. [21]). Darüber hinaus war in der KEYNOTE-045-Studie auch die Verträglichkeit der Immuntherapie besser: Behandlungsbedingte Nebenwirkungen wurden hier bei 61,3% der Patienten registriert, im Kontrollarm bei 90,2%, Ereignisse vom Grad 3 oder höher waren unter der Chemotherapie mit 49,8% dreimal häufiger als mit dem Antikörper (16,5%).