AML mit Flt3-Mutationen: Überlebensvorteil mit Tyrosinkinaseinhibitor

Flt3 ist ein Oberflächenrezeptor mit intrazellulärer Tyrosinkinase-Aktivität und ein essenzieller Faktor für Proliferation und Differenzierung myleoider Vorläuferzellen. Bei AML-Erkrankungen mit Flt3-Mutationen scheint der Tyrosinkinase­inhibitor (TKI) Midostaurin (PKC412) die Überlebenschancen zu erhöhen.

Es gibt im Wesentlichen zwei Arten von Mutationen im Flt3-Gen bzw. -Rezeptor, die bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) vorliegen können: interne Tandem-Duplikationen (Flt3-ITD) und Mutationen in der Tyrosinkinase-Domäne (Flt3-TKD), so Richard Schlenk, Heidelberg. Insgesamt tragen 20–25% der Patienten mit AML auf ihren Blasten aktivierende Mutationen von Flt3.
Unter den zahlreichen Tyrosinkinase­inhibitoren (TKI), die in den vergangenen zwei Jahrzehnten entwickelt wurden, finden sich einige, die Flt3 besonders stark inhibieren. Am weitesten in der klinischen Entwicklung fortgeschritten ist Midostaurin, das in einer großen Phase-III-Studie bei 717 bis zu 60-jährigen Patienten mit neu dia­gnostizierter AML und aktivierenden Flt3-Mutationen gegen Placebo getestet wurde [1]. Sie erhielten eine Induktion mit Daunorubicin und Cytarabin sowie vier Zyklen einer Konsolidierung mit hochdosiertem Cytarabin und wurden randomisiert, während der gesamten Therapie zusätzlich entweder Placebo oder Midostaurin einzunehmen. Beides wurde nach Ende der Konsolidierung als Erhaltungstherapie fortgeführt.
Die Midostaurin-Gruppe war schon beim Ansprechen während der Induktion überlegen mit 65% versus 58% Komplettremissionen (p = 0,027), und das übertrug sich in einen Vorteil beim Gesamtüberleben, so Schlenk (p = 0,04). Allerdings konnten von dieser Wirkung des TKI nur die Patienten profitieren, die sich in der ersten Komplettremission einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen hatten: Bei ihnen reduzierte sich das Mortalitätsrisiko um fast 40% (Hazard Ratio 0,61), während bei den Patienten ohne Transplantation kein Unterschied zwischen den Armen beobachtet wurde.

Josef Gulden


Literatur
1. Stone RM et al. ASH 2015, Abstract #6.
Meet-the-Professor Session „Midostaurin in AML” beim International Symposium Acute Leukemias XVI am 21.02.2017 in München, unterstützt von Novartis Oncology, Nürnberg.