B-Zell-Lymphome: Bruton-Tyrosinkinaseinhibitor erfolgreich

Zu den B-Zell-Lymphomen gehören die vergleichsweise häufige chronische lymphatische Leukämie (CLL) sowie die eher seltenen Entitäten des Mantelzell-Lymphoms (MCL) und des Morbus Waldenström (MW). Allen gemeinsam ist die zentrale Rolle des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs, zu dessen wichtigsten Komponenten die Bruton-Tyrosinkinase (Btk) gehört. Entsprechend können Patienten mit CLL, MCL und MW von einer Blockade dieses Signalwegs durch Ibrutinib (Imbruvica®) profitieren. 

Der erste orale Btk-Inhibitor Ibrutinib kann bei nicht vorbehandelten erwachsenen CLL-Patienten als Monotherapie bzw. in Kombination mit Bendamustin und Rituximab beim Rezidiv eingesetzt werden, erklärte Prof. Dr. Stephan Stilgenbauer, Ulm. Basis der Zulassung von Ibrutinib zur First-Line-Therapie war die RESONATE-2-Studie [1]. 

269 Patienten im Alter von mindestens 

65 Jahren wurden in der Phase-III-Studie randomisiert mit Ibrutinib oder Chlor­ambucil behandelt. Primärer Endpunkt war das durch unabhängige Beurteiler bestimmte progressionsfreie Überleben (PFS). Nach einem medianen Follow-up von 18,4 Monaten waren 90% der Patienten unter Ibrutinib, aber nur 52% derer unter Chlorambucil progressionsfrei am Leben (p < 0,001). Der Medianwert für das PFS betrug unter Chlorambucil 18,9 Monate, unter Ibrutinib wurde er noch nicht erreicht. Das Risiko für Progression oder Tod konnte unter Ibrutinib um 84% gesenkt werden (Hazard Ratio 0,16; p = 0,001), so Stilgenbauer.

Aber auch in den sekundären Endpunkten, wie Gesamtansprechrate (ORR), Gesamtüberleben (OS), hämatologische Verbesserung und Sicherheit, war Ibrutinib dem Chlorambucil überlegen. So war die ORR im Ibrutinib-Arm mehr als doppelt so hoch als im Chlorambucil-Arm (86% vs. 35%; p < 0,001).

Stilgenbauer präsentierte auch Subgruppenanalysen von RESONATE-2, die zeigen, dass Patienten mit Deletion 11q bzw. nicht mutiertem IgHV-Status vergleichbar gut auf Ibrutinib ansprechen wie Patienten ohne diese Risikofaktoren: Das PFS nach 18 Monaten von Patienten mit unmutiertem IgHV-Status unterschied sich kaum von dem der Patienten mit mutiertem IgHV-Status. Patienten mit unmutierten IgHV-Genen lebten unter Ibrutinib im Median signifikant länger progressionsfrei als unter Chlor­ambucil (p < 0,0001).

Ibrutinib wurde in der Erstlinientherapie von CLL-Patienten gut vertragen. Trotz deutlich längerer Behandlungsdauer mit Ibrutinib (17,4 Monate vs. 7,1 Monate mit Chlorambucil), brachen unter Chlorambucil mehr als doppelt so viele Patienten (23%) die Therapie infolge von Nebenwirkungen ab als unter Ibrutinib (9%). Zu den häufigsten Nebenwirkungen (aller Schweregrade), die bei ≥ 20% der Patienten im Ibrutinib-Arm auftraten, zählten: Diarrhöe (42%), Fatigue (30%), Übelkeit (22%) und Husten (22%). Im Chlorambucil-Arm waren Übelkeit (39%), Fatigue (38%), Neutropenien (23%) Anämien (20%) und Erbrechen (20%) die häufigsten Nebenwirkungen (aller Schweregrade), die bei ≥ 20% der Patienten beobachtet wurden. Die Inzidenz der Nebenwirkungen vom Grad ≥ 3, die bei ≥ 3% der Patienten auftraten, verringerte sich im Therapieverlauf.

Auch in Zukunft erwartet Stilgenbauer weitere Verbesserungen für Patienten mit CLL. Dabei sei aber noch eine Reihe von Fragen offen. So sei derzeit nicht klar, ob eine Kombination mehrerer innovativer Wirkprinzipien einer sequenziellen Monotherapie überlegen ist bzw. welche Kombination oder welche Sequenz die beste ist. Offen ist Stilgenbauer zufolge auch der Status der minimalen Resterkrankung (MRD) als Therapie-Guide. 

Stilgenbauer berichtete in diesem Zusammenhang von der derzeit laufenden CLL2-GIVe-Studie, in der Ibrutinib in einer Dreifachkombination zusammen mit Venetoclax und Obinutuzumab bei nicht vorbehandelten fitten oder nicht fitten Patienten mit delp17 und/oder unmutiertem IgHV getestet wird und an der zahlreiche Zentren in Deutschland sich beteiligen.

Monika Walter