Metastasiertes Melanom: Additive Effekte durch doppelte Checkpoint-Blockade

Die Kombination des PD-1-Hemmers Nivolumab und des CTLA-4-Antikörpers Ipilimumab zeigt deutliche Effekte bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom: So konnten in der Checkmate 067-Studie [1] Ansprechraten von knapp 58% erzielt werden, allerdings waren auch die Nebenwirkungen ausgeprägter.

„Eine Vielzahl von Studiendaten bei verschiedenen onkologischen Erkrankungen belegt heute, dass die Checkpoint-Blockade ein außerordentlich interessantes Therapiekonzept ist“, sagte Prof. Dirk Schadendorf, Essen. So zeige ein Großteil der Patienten unter der Therapie mit PD1-Inhibitoren ein Schrumpfen der Zielläsion. Sehr wirksam sei auch die Kombination aus dem PD1-Hemmer Nivolumab (Opdivo®) und dem CTLA-4-Antikörper Ipilimumab (Yervoy®) bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom. Die beiden Checkpoint-Inhibitoren wirkten unabhängig voneinander, da sie an verschiedenen Angriffspunkten ansetzten und sich so ergänzten. Diese additiven Effekte zeigten sich auch in den Resultaten der Checkmate 067-Studie [1], berichtete Schadendorf:
In der dreiarmigen placebokontrollierten Phase-III-Studie wurden bei 945 nicht vorbehandelten Patienten mit nicht resektablem oder metastasiertem Melanom Monotherapien mit Nivolumab bzw. Ipilimumab gegen die Kombination beider Substanzen getestet. Die Patienten wurden bis zur Progression oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität behandelt. Die Gesamtansprechraten waren sowohl unter der Kombination (57,6%) als auch unter der Nivolumab-Monotherapie (43,7%) signifikant besser als unter Ipilimumab alleine (19%). Das progressionsfreie Überleben wurde durch die Nivolumab-haltige Therapie im Vergleich zu Ipilimumab signifikant verlängert: Es stieg von median 2,9 Monaten unter dem CTLA-4-Inhibitor auf 6,9 Monate unter Nivolumab-Monotherapie und auf 11,5 Monate unter der Nivolumab-Ipilimumab-Kombination. Finale Daten zum Gesamtüberleben werden laut Schadendorf noch erwartet.
Die bessere Wirksamkeit der Kombination wurde allerdings von einer höheren Rate an Nebenwirkungen vom Grad 3/4 begleitet: Sie traten bei 55% der Patienten unter Kombinationstherapie, bei 16,3% unter Nivolumab und bei 27,3% unter Ipilimumab auf und betrafen v. a. Haut und Gastrointestinaltrakt. „Die Nebenwirkungen können insbesondere unter der Kombinationstherapie heftig sein, sind aber meist kurzanhaltend und therapierbar“, so Dr. Peter Mohr, Stade/Buxtehude. Seiner Meinung nach seien PD1-Inhibitoren die neue Erstlinien-Therapie für Patienten mit BRAF-negativem Melanom, wobei nach Therapieversagen auf Anti-PD1-Antikörper in der Zweitlinie auch Ipilimumab eingesetzt werden könne. Er riet, für die schwierig zu behandelnden Schleimhaut-Melanome die Kombinationstherapie aus PD1-Inhibitor und Ipilimumab zu wählen.

Susanne Pickl

Literatur
1. Larkin J et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med 2015; 373: 23-34.

 

Symposium „Immunonkologie: Von der Innovation zu einem Standard der Melanomtherapie“ im Rahmen des 32. Deutschen Krebskongresses am 25.2.2016 in Berlin, unterstützt von Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA, München.