PD-1-Inhibitor wirksam und verträglich bei unterschiedlichen Tumorentitäten

Die Immun-Checkpoint-Inhibition mit Antikörpern wie dem gegen PD-1 (Pro­grammed Death receptor-1) gerichteten Pembrolizumab (Keytruda®) zeigt bei den verschiedensten Tumorentitäten erstaunliche Wirkung – vor allem bei fortgeschrittenen malignen Melanomen und nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen. Darüber hinaus werden Biomarker im Bereich der Immunonkologie immer wichtiger für eine verbesserte Patientenselektion. So lassen sich damit womöglich diejenigen Patienten identifizieren, die am stärksten von einer Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren profitieren, beispielsweise beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom [1].

Beim malignen Melanom werden besonders viele Genmutationen gefunden, so Prof. Dr. Axel Hauschild, Kiel [2], und gerade bei solchen Tumoren werden Immuntherapien große Chancen eingeräumt. Pembrolizumab ist europaweit bereits zur Monotherapie des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms bei Ipilimumab-naiven Erwachsenen zugelassen [3]. Basis dafür war die Phase-III-Studie KEYNOTE-006, in der Pembrolizumab bei 834 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom (Stadium III oder IV) und nicht mehr als einer vorausgegangenen systemischen Therapie dem CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab überlegen war [4], sowohl
– bei der Gesamtansprechrate mit 33,7% bei zweiwöchentlicher bzw. 32,9% bei dreiwöchentlicher Anwendung von Pembrolizumab gegenüber 11,9% unter Ipilimumab (p < 0,001) als auch
– beim medianen progressionsfreien Überleben (5,5 bzw. 4,1 Monate vs. 2,8 Monate unter Ipilimumab (p<0,001).
Nach einem Jahr Beobachtungszeit war Pembrolizumab Ipilimumab auch in Bezug auf das Gesamtüberleben überlegen: Unter Pembrolizumab alle zwei Wochen lag die Überlebensrate bei 74,1% (Hazard Ratio im Vergleich zu Ipilimumab 0,63; p < 0,0005), unter dreiwöchentlichem Pembrolizumab bei 68,4% (HR gegenüber Ipilimumab 0,69; p = 0,0036); im Ipilimumab-Arm lebten nach einem Jahr noch lediglich 58,2% der Patienten [4]. PD-1-Inhibitoren sind damit mittlerweile eine neue Therapie­option für das maligne Melanome geworden, so Hauschild: „Aufgrund der beobachteten guten Wirksamkeit von PD-1-Inhibitoren ist davon auszugehen, dass diese Substanzen in die neue S3-Leitlinie zum malignen Melanom aufgenommen werden.

Pembrolizumab auch wirksam beim NSCLC

Auch beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) spielen PD-1-Inhibitoren eine wichtige Rolle, so PD Dr. Martin Reck, Grosshansdorf. 5-Jahres-Überlebensraten von 21 % bei Frauen und 16 % bei Männern [5] machen den großen Bedarf an effektiven neuen Therapieoptionen bei dieser Erkrankung deutlich. Wie das maligne Melanom zeigen auch Lungentumoren eine hohe Mutationsrate und bieten sich daher für Therapieversuche mit Immuntherapien an [2].
Wirksamkeit und Verträglichkeit dreier verschiedener Dosierungen von Pembrolizumab (10 mg/kg alle zwei Wochen, 10 mg/kg alle drei Wochen oder 2 mg/kg alle drei Wochen) wurden deshalb in der Phase-Ib-KEYNOTE-001-Studie unter anderem bei 495 therapie­naiven und vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC untersucht, die überdies einen unterschiedlichen PD-L1-Status aufwiesen [1]. Primäre Endpunkte sind Gesamtansprechrate und Sicherheitsprofil, sekundäre Endpunkte progressionsfreies und Gesamtüberleben sowie die Dauer des Ansprechens [6].
Die Ansprechrate in der Gesamtpopulation lag bei 19,4 %, die mediane Ansprechdauer bei 12,5 Monaten. Progressionsfreies und Gesamtüberleben, so Reck, waren bei therapienaiven Patienten deutlich länger als bei bereits vorbehandelten Patienten. Die Toxizität war mäßig, schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei weniger als 10% der Patienten auf. Interessant war vor allem auch, dass Patienten mit einer PD-L1-Expression in mindestens 50 % der Tumorzellen, höhere Ansprechraten und ein längeres Gesamtüberleben erreichten als Patienten mit geringerer PD-L1-Expression. Aber auch letztere Patienten profitierten in Bezug auf das mediane Gesamtüberleben immer noch stärker als PD-L1-negative Patienten [1].
Die in den klinischen Studien aufscheinende Wirksamkeit und Verträglichkeit von Substanzen wie Pembrolizumab überzeugt Reck davon, dass PD-1-Inhibitoren die Behandlung des Lungenkarzinoms verbessern und sich als neue Therapieoption etablieren werden: „Biomarker auf Basis von PD-L1 werden aber in Zukunft auch beim NSCLC helfen, die Patienten zu identifizieren, die am meisten von PD-1-Inhibitoren profitieren können.“ Pembrolizumab ist für diese Indikation in der EU derzeit noch nicht zugelassen.

Biomarker relevant für Therapieentscheidung?

Auch nach Ansicht von Prof. Dr. Reinhard Büttner, Köln, werden Biomarker-Analysen in naher Zukunft in der Immunonkologie immer wichtiger werden und dabei helfen, die Therapie zu steuern. Noch nicht geklärt ist derzeit die Frage der Standardisierung dieser Analysen. Für PD-L1 als prädiktivem Biomarker führen die deutschen Pathologen zurzeit eine Ringstudie zur Harmonisierung der verfügbaren Testsysteme durch; die Ergebnisse werden Anfang 2016 erwartet.

Josef Gulden

Literatur
1. Garon EB et al. N Engl J Med 2015; 372: 2018-28.
2. Lawrence MS et al. Nature 2013; 499: 214-8.
3. Fachinformation KEYTRUDA®, Stand: Juli 2015.
4. Robert C et al. N Engl J Med 2015; 372: 2521-32.
5. Robert Koch-Institut und Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V.: „Krebs in Deutschland 2009/2010“, 9. Ausgabe, 2013.
6. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01295827. Letzter Zugriff: 29.10.2015.

Satellitensymposium „Perspektive Immunonkologie – quo vadis?“ im Rahmen der DGHO-Jahrestagung am 9.10.2015 in Basel, unterstützt von MSD Oncology, Haar bei München.