Melanom mit BRAF- Mutation: Kombination der Monotherapie überlegen

Von der kürzlich zugelassenen oralen Kombinationstherapie mit Proteinkinase-Inhibitoren profitieren Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation mehr als von einer Monotherapie. In den Phase-III-Studien konnte damit das Gesamtüberleben signifikant um median mindestens sechs Monate verlängert werden.

Die Rationale für die Kombinationstherapie mit Dabrafenib (Tafinlar®) und Trametinib (Mekinist®) besteht darin, dass der MAP-Kinase-Signalweg (MAP: Mitogen-Activated Protein) gleich an zwei Stellen blockiert wird, erläuterte Prof. Dirk Schadendorf, Essen. Die Effektivität der doppelten Signalweg-Blockade konnte in den zwei zulassungsrelevanten, randomisierten Phase-III-Studien COMBI-d und COMBI-v [1, 2] nachgewiesen werden.
In COMBI-d wurde die Kombinationstherapie gegen eine Dabrafenib-Monotherapie und in COMBI-v gegen eine Vemurafenib-Monotherapie geprüft, und zwar bei Erwachsenen mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom und BRAF-V600-Mutation. In beiden Studien führte die Strategie der Doppelblockade zu einem signifikanten Überlebensvorteil, der gegenüber der Dabrafenib-Monotherapie median über sechs Monate (25,1 vs. 18,7 Monate) und gegenüber Vemurafenib mehr als sieben Monate betrug (25,6 vs. 18 Monate).
Auch das progressionsfreie Überleben wurde in beiden Studien unter der Kombinationstherapie signifikant im Median über mehr als zwei Monate bzw. mehr als vier Monate verlängert. In der Studie COMBI-d zeigte sich unter der Kombinationstherapie außerdem eine signifikante Verbesserung des allgemeinen Gesundheits-Scores. Unter der Kombination bestand zudem ein geringeres Risiko für kutane Nebenwirkungen wie Plattenepithelkarzinome, Hyperkeratosen sowie Alopezie im Vergleich zur Monotherapie. Neue sicherheitsrelevante Ereignisse traten unter der medikamentösen Doppelblockade nicht auf.
Etwa 40% der kutanen malignen Melanome entstehen aufgrund einer Mutation im BRAF-Gen und sind damit nicht mit zu starker Sonnenexposition assoziiert, so Schadendorf weiter. Bei den meisten Mutationen (zirka 90%) handelt es sich um eine BRAF-V600E-Mutation, die auf einen Aminosäureaustausch von Valin (V) durch Glutamat (E) beruht und zu einer über 100-fach gesteigerten Aktivität der Serin/Threonin-Kinase BRAF führt. Unter einer Monotherapie mit BRAF-Inhibitoren können die Tumorzellen den MAPK-Signalweg an anderer Stelle jedoch wieder hochregulieren, was die Wirkdauer der Therapie begrenzt. So kommt es bei einer Monotherapie mit BRAF-Inhibitoren bei etwa 50% der Patienten zu einer Krankheitsprogression innerhalb eines halben Jahres.
Um das Therapieergebnis zu verbessern, wurde das Konzept der doppelten Blockade des Signalwegs unter folgender Vorstellung geprüft: Zum einen inhibiert Dabrafenib RAF-Kinasen wie BRAF, die eine aktivierende Mutation im V600-Codon aufweisen. Zum anderen wird durch Trametinib der durch die Mutation im BRAF-Gen aktivierte MAPK-Signalübertragungsweg (Mitogen-activated protein kinase) an zwei verschiedenen Ansatzpunkten (MEK 1 und MEK 2) reversibel gehemmt.
„Die Melanomtherapie befindet sich im Wandel“, resümierte Schadendorf. „Die Phase-III-Studien etablieren die kombinierte BRAF- und MEK-Inhibition als Grundlage für Patienten mit BRAF V600-Mutation. Von dieser Erstlinientherapie profitieren die Subgruppen langfristig und vorhersagbar.“ Wenn unter der Therapie einzelne progrediente Metastasen auftreten, können diese durch lokale Therapieansätze wie chirurgische Exzision oder Strahlentherapie kontrolliert werden, sodass die zielgerichtete systemische Behandlung fortgesetzt werden kann.

Ralph Hausmann

Literatur
1. Long GV et al. Lancet 2015; 386: 444-51.
2. Robert C et al. N Engl J Med 2015; 372: 30-9.

Zulassungs-Pressekonferenz. „Innovation durch Kombination – die zielgerichtete Therapie des BRAF-positiven metastasierten Melanoms mit Tafinlar® und Mekinist®“ am 22.9.2015 in Frankfurt/Main, veranstaltet von Novartis Oncology, Nürnberg.