Die Polycythaemia vera ist eine sehr seltene, maligne Bluterkrankung, ihr Kennzeichen die erhöhte Hämatopoese. Die Inzidenz liegt bei 5–6 pro 100.000/Jahr, ihre Prävalenz deutlich höher, da viele Patienten wegen der unspezifischen Symptome nichts von ihrer Erkrankung wissen, sodass die richtige Diagnose oft nur durch Zufall gestellt wird. Bisherige Therapiestrategien können die Situation der Patienten nur begrenzt verbessern. Seit Kurzem kann nun auch der JAK2-Inhibitor Ruxolitinib zur Verbesserung des Blutbildes bei Polycythaemia vera eingesetzt werden.
Bei der Mehrzahl der Patienten mit Polycythaemia vera (PV) liegt eine Punktmutation im Gen für die Januskinase 2 (JAK2) vor: bei 95 % eine V617F-Mutation im Exon 14, bei 3 % eine Mutation im Exon 12. Sie führt zur konstitutiven Kinase-Aktivierung mit gesteigerter Zellproliferation, vor allem der Erythropoese, aber auch der Granulo- und Megakaryopoese. Zusätzlich ist bei PV-Patienten die Produktion an proinflammatorischen Zytokinen sowie von Wachstumsfaktoren erhöht, die für viele Krankheitssymptome verantwortlich sind. Die Überproduktion von Erythrozyten und die dadurch erhöhten Hämatokrit-Werte steigern die Blutviskosität, was wiederum das Auftreten von Thromboembolien begünstigt: 45% der Todesfälle bei PV gehen auf thromboembolische Komplikationen zurück.
Eine Vielzahl von Symptomen
Zu den Symptomen der PV gehören neben der Plethora Thrombosen, Herzinfarkt und Schlaganfall. Die Patienten fühlen sich krank, schwach, klagen über schwere Erschöpfung (Fatigue) tagsüber sowie Schlaflosigkeit nachts, brennenden Juckreiz (Pruritus), vor allem in Verbindung mit Wasser, evtl. Sehstörungen, Nachtschweiß, gelegentlich über Fieber und Knochenschmerzen, die oft jahrelang nicht entsprechend zugeordnet werden. Meist führen erst Schmerzen im Oberbauch zur Diagnose PV. Denn die Vergrößerung der Milz (Splenomegalie) ist typisch für die PV, so Prof. Thomas Fischer von der Universitätsklinik Magdeburg. Das Blutbild zeigt eine Erythrozytose bei gleichzeitiger Leuko- und/oder Thrombozytose. Die Diagnose erfolgt anhand der WHO-Kriterien von 2008, im Wesentlichen aufgrund des Hb-Wertes und des Nachweises der JAK2-Mutation. Doch sollte die PV differenzialdiagnostisch von einer sekundären Erythrozytose oder einer sekundären Erythrozytose mit gestörter Erythropoetin (EPO)-Gegenregulation abgegrenzt werden.
Reduktion des Thromboembolie-Risikos
Therapieziel bei PV ist, das Risiko thromboembolischer Ereignisse zu reduzieren, um die Lebenserwartung zu verlängern und spätere Komplikationen zu verhindern. Die Patienten – mehr als 25% sind über 65 Jahre alt – legen gleichzeitig sehr viel Wert auf die Linderung ihrer sehr belastenden Symptome, die oft auch psychosoziale Folgen nach sich ziehen.
Zur Verhinderung von Thromboembolien steht an erster Stelle die Phlebotomie, um den Hämatokrit auf unter 45% zu senken und die Hyperviskosität des Blutes zu reduzieren. Doch sind Phlebotomien anstrengend und ermüdend. Neben der Phlebotomie wird zur Vermeidung arterieller Thrombosen zusätzlich niedrig dosierte Azetylsalizylsäure (ASS) empfohlen. Langfristig genügt diese Kombination jedoch für viele Patienten nicht: Bei Progression der PV bzw. hohem Thromboserisiko werden zytoreduktive Therapien wie Hydroxyurea (HU) eingesetzt. Diese sind jedoch, so PD Dr. Florian Heidel, Magdeburg, nicht für alle Patienten geeignet, zudem können sie schwere Nebenwirkungen (HU-Resistenz, Unverträglichkeit, Mukositis, Ulzerationen) auslösen. Gerade bei jüngeren Patienten sieht er als Alternative Interferon, nicht zuletzt, um eventuell ein therapiefreies Intervall zu erreichen. Mit Interferon gebe es im Gegensatz zu anderen Medikationen eine – wenn auch nur geringfügige – Heilungschance.
Indikationserweiterung von Ruxolitinib
Seit Kurzem kann der JAK-Inhibitor Ruxolitinib (Jakavi®) zur Behandlung erwachsener PV-Patienten angewendet werden, die resistent oder intolerant gegenüber Hydroxyurea sind. Ruxolitinib war bisher nur zur Therapie von krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptomen bei Erwachsenen mit primärer Myelofibrose, Post-PV-Myelofibrose oder Myleofibrose nach essenzieller Thrombozythämie zugelassen. Die Indikationserweiterung basiert auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie
RESPONSE, in der Ruxolitinib mit der besten verfügbaren Therapie (BAT) bei Patienten mit Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber HU verglichen wurde [1]. Der JAK-Inhibitor erwies sich im Vergleich zu BAT hinsichtlich des kombinierten primären Endpunktes Kontrolle des Hämatokrits sowie Reduktion der Milzgröße nach 32 Wochen als signifikant überlegen (p < 0.001). Zudem verbesserten sich nahezu alle krankheitsassoziierten Symptome wie Fatigue, Pruritus und Nachtschweiß.
Psychische Beschwerden einkalkulieren
In einer US- amerikanischen Studie beklagten PV-Patienten (n = 380) hauptsächlich Fatigue, Störungen des sexuellen Verlangens, Inaktivität, Konzentrationsstörungen etc. Etwa zwei Drittel der Patienten betrachteten ihre Lebensqualität insgesamt als eingeschränkt. Das Universitätsklinikum Magdeburg bietet als einziges in Deutschland eine Lebensqualitätssprechstunde im Bereich der Psychoonkologie mit bedarfsgerechter Beratung. Zurzeit werden dort zwölf Patienten mit PV betreut. Der Psychologe und Psychotherapeut Dr. Michael Köhler erläuterte an Fallbeispielen, wie unterschiedlich, ja gegensätzlich die Wahrnehmungen bzw. Perspektiven zwischen Arzt und PV-Patient sind: So können beispielsweise die Laborwerte des Blutbilds im Normbereich liegen, trotzdem leidet der Patient unter Ängsten – die mediane Überlebenszeit bei PV beträgt 14,1 Jahre –, und für 91% der PV-Patienten ist die Fatigue fast mehr belastend als der Blutkrebs selbst.
Helga Vollmer
Literatur
1. Vannucchi AM et al. N Engl J Med 2015; 372: 426-35.
Klinikworkshop „Polycythaemia vera – der unterschätzte Blutkrebs“, am 24. März 2015 in Magdeburg, unterstützt von Novartis Oncology, Nürnberg.