Therapie der aggressiven B-Zell-Lymphome

2. Junge Patienten

Die DSHNHL unterscheidet drei Subpopulationen von jungen Patienten hinsichtlich Prognose und Prognose-adaptierter Therapiestrategie:
1. Junge Patienten mit guter Pro­gnose („favourable“, d. h. aaIPI = 0 ohne Bulk),
2. junge Patienten mit guter Prognose („unfavourable“, d. h. aaIPI = 0 mit Bulk, aaIPI = 1),
3. junge Patienten mit ungünstiger Prognose (aaIPI = 2, 3).
Für die Patienten der ersten beiden Gruppen hat die MInT-Studie [18, 19] mit 6 x R-CHOP-21 plus Bestrahlung des ursprünglichen Bulk den gegenwärtigen Standard definiert. Bulk war ein signifikanter Risikofaktor in der MInT-Studie, der es erlaubte, die jungen Patienten mit guter Prognose weiter in zwei Untergruppen zu unterteilen: Einmal in Patienten ohne Risikofaktor entsprechend aaIPI und ohne Bulk („favourable“ Untergruppe: Stadium I + II ohne Bulk und ohne aaIPI-Risikofaktor) und eine „unfavourable“ Untergruppe (alle aaIPI = 1 und aaIPI = 0 mit Bulk).

2.1. Junge Patienten mit guter Prognose („favourable“)

Die „favourable“ Subgruppe hat ein EFS von > 90% und ein Gesamtüberleben von nahezu 100%. Diese Zahlen legen nahe, dass zumindest ein Teil der jungen “favourable“ Patienten mit 6 x R-CHOP-21 übertherapiert ist. Daher werden diese „favourable“ Patienten in der FLYER-Studie randomisiert in den MInT-Standard von 6 x R-CHOP-21 oder 4 x R-CHOP-21 + 2R. Eine geplante Sicherheitsanalyse nach 400 Patienten zeigte, dass die Studie sicher ist auch für Patienten im CHOP-reduzierten experimentellen Arm. Da es sich bei der FLYER-Studie um eine „Non-inferiority“-Studie handelt, wird man erst nach 600 Patienten statistisch solide zeigen können, dass 4 x R-CHOP-21 + 2R dem 6 x R-CHOP-21 bei dieser Patientengruppe therapeutisch ebenbürtig ist.

2.2. Junge Patienten mit guter Prognose („unfavourable“)

Die „unfavourable“ Subgruppe hat zwar ein Gesamtüberleben von ca. 90%, allerdings liegt das ereignisfreie Überleben nach fünf Jahren bei nur ca. 75% [19]; das bedeutet, dass ungefähr ein Viertel dieser Patienten eine Salvagetherapie benötigt, was in dieser Altersgruppe im Allgemeinen eine Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation mit all ihren akuten und langfristigen Nebenwirkungen, insbesondere einem erhöhten Risiko für Sekundär-Neoplasien beinhaltet. Es muss daher das Ziel sein, das EFS bzw. PFS dieser Patienten zu verbessern.
Die LNH03-2B der französischen GELA verglich 8 x R-CHOP-21 mit dem ACVBP-14-Protokoll, einer Modifikation von CHOP-14 mit Dosiseskalation plus zusätzlichem Zytostatikum (Bleomycin), gefolgt von einer Konsolidierung mit Hochdosis-Methotrexat, Ifosfamid und Hochdosis-Cytosinarabinosid. Dieses aggressive und nebenwirkungsreiche Programm erwies sich als signifikant besser als 8 x R-CHOP-21 im Hinblick auf alle Therapie-Erfolgsparameter einschließlich Gesamtüberleben. Allerdings waren die Nebenwirkungen von R-ACVBP signifikant und klinisch relevant höher als mit 8 x R-CHOP-21 [20]: So gab es viermal häufiger Fieber in der Neutropenie mit R-ACVBP im Vergleich zu 8 x R-CHOP-21. Ein Vergleich der Ergebnisse der LNH03-2B-Studie mit den Ergebnissen der Patienten mit aaIPI = 1 in der MInT-Studie zeigt, dass 8 x R-CHOP-21 in der französischen Studie erheblich schlechter war als 6 x R-CHOP-21 in der MInT-Studie; in der Tat erscheint
6 x R-CHOP-21 in der MInT-Studie ebenso gut zu sein wie R-ACVBP in der französischen Studie. Dies lässt sich nur durch die Tatsache erklären, dass in der GELA-Studie ebenso wie in allen anderen GELA-Studien mit Rituximab auf die Strahlentherapie verzichtet wurde, in der MInT-Studie Bulk und extralymphatische Manifestationen jedoch konsequent bestrahlt wurden.
Die UNFOLDER-Studie randomisiert junge Patienten mit aaIPI = 1 und aaIPI = 0 mit Bulk in den MInT-Standard von 6 x R-CHOP-21 oder 6 x R-CHOP-14. Patienten mit Bulk oder Extranodal-Befall erhielten eine zweite Randomisierung in Strahlentherapie (39,6 Gy) der entsprechenden Manifestationen oder Beobachtung. Eine geplante Zwischenanalyse zeigte einen hochsignifikanten Vorteil für die Patienten, die in die Arme mit Bestrahlung randomisiert worden waren. Das Signifikanzniveau (p = 0,004) lag noch über dem Abbruchkriterium (p = 0,008), sodass beide Arme ohne Strahlentherapie geschlossen werden mussten. Die Studie wird mit den beiden Armen 6 x R-CHOP-21 vs. 6 x R-CHOP-14 fortgesetzt, wobei jetzt alle Patienten mit Bulk und/oder extralymphatischem Befall eine Bestrahlung dieser Regionen erhalten.

2.3. Junge Patienten mit ungünstiger Prognose (aaIPI = 2, 3)

Der erste formale Nachweis, dass junge Patienten mit ungünstiger Pro­gnose ebenso wie ältere und jüngere Patienten mit guter Prognose von Rituximab profitieren, gelang in der Mega-CHOEP-Studie [21] der DSHNHL. Patienten waren ursprünglich nicht nur für CHOEP-14 vs. Mega-CHOEP, sondern in einem 2x2-faktoriellen Design auch für alleinige Chemotherapie vs. zusätzliches Rituximab randomisiert worden. Als die Ergebnisse der MInT-Studie bei jungen Patienten mit aaIPI = 0 oder 1 einen hochsignifikanten Vorteil für die Hinzunahme von Rituximab zeigten, wurden die beiden Arme der Mega-CHOEP-Studie ohne Rituximab geschlossen. Bis dato hatten nur 31 Patienten kein Rituximab erhalten; dennoch zeigte der Vergleich dieser 31 Patienten ohne Rituximab mit den 262 Patienten, die in der gesamten Mega-CHOEP-Studie Rituximab erhalten hatten, einen hochsignifikanten Vorteil für die Immunchemotherapie, d. h. ein um fast 30% verbessertes EFS nach drei Jahren.
Die Mega-CHOEP-Studie war die erste Studie im Rituximab-Zeitalter, die eine Hochdosistherapie mit einer konventionellen „dosisdichten“ Therapie
(8 x R-CHOEP-14) verglich, wobei in beiden Armen dieselben Zytostatika eingesetzt wurden. Damit ist die Mega-CHOEP-Studie die bisher wissenschaftlich „reinste“ Studie, die eine konventionell dosierte dosisdichte Zytostatika-Kombination mit derselben Kombination in maximal eskalierter Dosis verglich. Eine geplante Interimsanalyse der Mega-CHOEP-Studie zeigte, dass der aggressive R-Mega-CHOEP-Ansatz mit dreimaliger Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation deutlich toxischer, aber keinesfalls wirksamer war als acht Zyklen R-CHOEP-14; Patienten mit aaIPI = 2 hatten sogar ein signifikant besseres 3-Jahres-Überleben mit 8 x R-CHOEP-14 verglichen mit R-Mega-CHOEP. Die Studie wurde daher vorzeitig beendet [22].
Eine bisher nur in Abstract-Form publizierte italienische Studie verglich in einem 2x2-faktoriellen Design Dosis-eskaliertes R-Mega-CHOP-14 mit R-CHOP-14 und in einer zweiten Randomisierung in einem 2x2-faktoriellen Design bei Patienten mit einem Ansprechen auf R-CHOP14/R-Mega-CHOP-14 die Fortsetzung der konventionellen Therapie über vier weitere Zyklen oder eine Konsolidierung der Patienten, die auf vier Zyklen R-CHOP-14 oder R-Mega-CHOP-14 angesprochen hatten, mit MAD (Mitoxantron, hochdosiertes Cytosinarabinosid, Dexamethason), gefolgt von Hochdosis-BEAM und autologer Stammzelltransplantation. Im Gegensatz zur Mega-CHOEP-Studie beobachteten die italienischen Kollegen einen signifikanten Vorteil für das Hochdosis-Konzept im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben; allerdings zeigte sich kein Unterschied im Gesamtüberleben, sodass auch die italienischen Autoren zu dem Schluss kommen, dass eine primäre Hochdosistherapie für junge Patienten mit schlechter Prognose nicht gerechtfertigt ist: Bei einer Überlebensrate von fast 80% hieße dies, dass 80% aller Patienten unbegründet eine Hochdosistherapie mit Stammzell-Support erhalten würden.
Zu ähnlichen Ergebnissen wie die italienische kommt die nach der Mega-CHOEP-Studie zweite Studie zur primären Hochdosistherapie in der Rituximab-Ära, die vollständig publiziert wurde [23]: In dieser amerikanischen Intergroup-Studie wurden Patienten, die nach 5 x R-CHOP-21 eine partielle oder komplette Remission erzielt hatten, randomisiert für drei weitere Zy­klen R-CHOP-21 oder Hochdosis-BEAM und autologe Stammzelltransplantation. Es fand sich ein signifikanter Vorteil für den Hochdosis-Ansatz im progressionsfreien, jedoch nicht im Gesamtüberleben. Problematisch ist, dass in der Veröffentlichung der amerikanischen Studie im New England Journal of Medicine nur die Patienten gezeigt werden, die nach 5 x R-CHOP-21 eine partielle oder komplette Remission erreicht hatten; mit den wahrscheinlich rund 25% der Patienten, die keine Remission erreicht haben, sähen alle Kurven wesentlich schlechter aus. Das einzige Verdienst dieser Studie ist, dass sie die erste im Rituximab-Zeitalter ist, die R-CHOP-21 bei jungen Patienten mit schlechter Prognose geprüft und gezeigt hat, dass 8 x R-CHOP-21 bei diesen Patienten eigentlich nicht mehr gegeben werden dürfte.
Insgesamt wurden die besten Ergebnisse bei jungen Hochrisikopatienten mit 8 x R-CHOEP-14 erzielt. Dabei waren die Ergebnisse der Patienten mit aaIPI = 2 (mit intermediär-hohem Risiko) mit einem Überleben von 90% nach drei Jahren so ausgezeichnet, dass man dieser Gruppe schwerlich noch eine schlechte Prognose attestieren kann; vielmehr dürfte es schwer sein, ihre Ergebnisse in randomisierten Studien noch einmal signifikant zu verbessern.
Nach dem gegenwärtigen Stand der Dinge erscheint die Beantwortung folgender Fragen hinsichtlich der Therapie junger Hochrisiko-Patienten vordringlich: 1. Ist R-CHOEP-14 besser als
R-CHOP-14? 2. Sind acht Zyklen R-CHOEP­-14 besser als sechs? Hinsichtlich der ersten Frage ergab eine
Matched-pair-Analyse der in der deutschen Mega-CHOEP mit 8 x R-CHOEP-14 behandelten Patienten, dass die Ergebnisse der Patienten mit R-CHOEP-14 besser waren als die nach R-CHOP-14 [24]. Für eine Überlegenheit von R-CHOEP-14 über R-CHOP-14 bei dieser Patientengruppe spricht auch eine dänische Registerstudie, die ebenfalls bessere Ergebnisse mit R-CHOEP-14 gezeigt hatte [25].
Angesichts einer wahren Flut von neuen und vielversprechenden Medikamenten sollten junge Patienten mit aaIPI = 3, ggfs. auch mit aaIPI = 2 nur innerhalb prospektiver (und möglichst) randomisierter Studien behandelt werden. Zu den vielversprechenden Medikamenten zählen unter anderen der Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase Ibrutinib, der bevorzugt beim ABC-Subtyp der DLBCL [26] sowie der BCL2-Inhibitor ABT199, der bei den DLBCL vom GC-Typ besser wirksam sein soll.

3. Extranodale NHL

Obwohl Lymphome, die sich in extralymphatischen Organen manifestieren, mit spezifischen klinischen Charakteristika und besonderen natürlichen Verläufen assoziiert sind, werden diese Besonderheiten weder in der WHO-Klassifikation noch im International Prognostic Index berücksichtigt. Dennoch haben sich für bestimmte extranodale Primärmanifestationen besondere therapeutische Strategien entwickelt, die mehr oder weniger von den Therapieempfehlungen für nodale aggressive Lymphome abweichen. Für Lymphome des Hodens und des Skeletts beschränken sich die therapeutischen Besonderheiten wegen des hohen Risikos eines meningealen oder ZNS-Befalls bei diesen Manifestationen auf die Empfehlung einer grundsätzlich durchzuführenden ZNS-Prophylaxe.
Die primären Lymphome des ZNS und die primären gastrointestinalen Lymphome zeigen ein für die jeweilige Primärlokalisation recht Typ-spezifisches Verhalten, das sich deutlich von dem der primär nodalen und von anderen extranodalen Lokalisationen ausgehenden Lymphome unterscheidet. Die primären Lymphome des ZNS und des Gastrointestinaltrakts sind daher nicht Gegenstand dieses Überblicks.

4. Spezielle Therapieansätze für histologisch definierte Subgruppen aggressiver Lymphome

Die Therapieergebnisse bei aggressiven Lymphomen stützen sich weitgehend auf die Behandlungsergebnisse bei diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen, die mehr als zwei Drittel der aggressiven NHL ausmachen. Es gibt Hinweise darauf, dass sich die Prognosen bestimmter Subentitäten der aggressiven Lymphome deutlich voneinander unterscheiden: So ist es z. B. weitgehend akzeptiert, dass ein T-Zell-Phänotyp (mit der Ausnahme des ALK-positiven großzelligen anaplastischen T-Zell-Lymphoms) ein unabhängiger ungünstiger Prognosefaktor ist.
Ähnlich konnte für die immunoblastische Variante des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms in retro­spektiven Analysen sowohl vor [27] als auch nach Einführung von Rituximab [28] eine schlechtere Prognose gezeigt werden.
Hinsichtlich des primären media­stinalen B-Zell-Lymphoms (PMBCL; [29–31]) zeigte die MInT-Studie, dass die PMBCLs ohne Rituximab eine schlechtere Prognose haben als die übrigen DLBCL, dieser Unterschied wird aber aufgehoben, wenn zur Chemotherapie Rituximab hinzugegeben wird [32]. Eine kleine amerikanische Studie mit nur 48 Patienten zeigt hervorragende Ergebnisse mit DA-EPOCH-R (einer dosisadaptierten Variante des CHOEP-Schemas mit Dauer­infusion von Doxorubicin, Vincristin und Etoposid ohne Strahlentherapie; [33]). Eine daraufhin erfolgte Überprüfung der innerhalb der UNFOLDER-Studie behandelten 69 Patienten mit PMBCL ergab nach einer medianen Beobachtungszeit von mehr als drei Jahren eine Gesamtüberlebensrate von 100%, sodass sich keine Notwendigkeit ergibt, diese Patienten mit DA-EPOCH-R oder außerhalb der UNFOLDER-Studie zu behandeln.
Auch für „B-Zell-Lymphome, unklassifizierbar mit Eigenschaften zwischen DLBCL und Burkitt-Lymphom“ („B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between DLBCL and Burkitt lymphoma“: BCLUWFIBDLBCLABL), die häufig einen Bruch im MYC-Gen alleine oder kombiniert mit einem BCL2- und/oder BCL6-Bruch („double hit“ bzw. „triple hit“) aufweisen, gibt es keine allgemein akzeptierte Differenzialtherapien, wenn auch in einer kleinen monozentrischen Studie ermutigende Ergebnisse mit (einmal mehr!) DA-EPOCH-R berichtet wurden [34].
Auch wenn man akzeptiert, dass bestimmte Subgruppen der aggressiven Lymphome eine schlechtere Prognose haben, sollten diese Subgruppen innerhalb prospektiver Studien zusammen und ebenso wie die übrigen DLBCL behandelt werden. Denn spezifische Therapiemaßnahmen (z. B. Hochdosis-Chemotherapie, Strahlentherapie, zeit­intensivierte Therapien) können nur dann als vorteilhaft identifiziert werden, wenn möglichst viele Subgruppen von aggressiven Lymphomen in große randomisierte Studien eingeschlossen werden, da nur solche Studien eine prospektive kontrastierende Analyse der entsprechenden Subgruppen und die Identifikation von Interaktionen zwischen unterschiedlichen Therapiearmen und histologischen Subtypen erlauben. Andernfalls würde man sich der Chance begeben, entsprechende Interaktionen zu identifizieren und darauf aufbauend differenzialtherapeutische Ansätze entwickeln zu können.

5. Prophylaxe und Therapie eines ZNS-Befalls

Beim DLBCL und anderen aggressiven B-Zell-Lymphomen ist eine prophylaktische ZNS-Bestrahlung als alleinige Maßnahme oder in Kombination mit einer intrathekalen oder systemischen Chemotherapie-Prophylaxe obsolet. Ein ZNS-Rezidiv eines aggressiven Lymphoms wird bei 5–30% aller Patienten beobachtet. Es ist fast immer tödlich und begründet eine prophylaktische Therapie des ZNS [35].
Nur wenige Studien haben das Risiko eines ZNS-Befalls unter kombinierter Therapie mit Rituximab analysiert. Die Analyse der RICOVER-60-Studie zeigte, dass eine intrathekale Prophylaxe mit Methotrexat (MTX) bei Patienten, die kein Rituximab erhielten, das Risiko eines ZNS-Rezidivs verringerte; dies war jedoch nicht der Fall bei Patienten, die CHOP-14 mit Rituximab erhalten hatten. Rituximab hat die Rate an ZNS-Rezidiven signifikant reduziert [36], und zwar von 6,9% auf 4,1%. Da die intrathekale MTX-Prophylaxe noch nicht einmal das Risiko eines ausschließlich meningealen Befalls reduzierte, muss man diese Art der ZNS-Prophylaxe im Zeitalter von Rituximab deshalb als obsolet bezeichnen.
Die oben genannte Analyse der
RICOVER-Studie identifizierte bei älteren Patienten drei Risikofaktoren, bei deren gemeinsamem Auftreten unter R-CHOP-14 ein 35%iges (!) Risiko eines ZNS-Befalls besteht: erhöhte LDH, > 1 extralymphatischer Befall sowie ein ECOG-Performancestatus > 1. Ob und welche prophylaktische Maßnahme dieses hohe Risiko vermindern kann, ist unklar. Da ZNS-Befall früh auftritt, erhalten Patienten mit drei ZNS-Risikofaktoren (sowie ältere Patienten mit Hodenbefall) in der OPTIMAL>60-Studie zwei Zyklen hochdosiertes Methotrexat (1,5 g/m2), und zwar jeweils vor dem ersten und nach dem letzten (sechsten) R-CHOP-14-Zyklus. Bei Patienten mit zwei ZNS-Risikofaktoren empfiehlt die DSHNHL eine Liquorpunktion mit durchflusszytometrischer Analyse der Zellen im Liquor. Bei Nachweis von Lymphomzellen empfiehlt sie ebenso wie bei einem ZNS-Rezidiv eine Therapiestrategie, die wegen der Häufigkeit eines gleichzeitigen nodalen Rezidivs nicht nur die Erkrankung im ZNS, sondern auch die der peripheren Lymphom-Manifestationen angeht [37].

6. Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von CHOP und CHOEP nehmen durch Rituximab kaum zu. Allerdings ist die Rate viraler Erkrankungen (insbesondere Herpes zoster) bei Patienten unter Rituximab erhöht. Als Prophylaxe gegen Pneumocystis-jerovici-Pneumonien sowie CMV-Reaktivierungen empfiehlt die DSHNHL Aciclovir (4 x 400 mg/d) sowie Cotrimoxazol (2 x eine Doppeldosis an zwei Tagen der Woche) zusätzlich zur Gabe von Ciprofloxacin während einer Leukozytopenie von weniger als 1.000/mm3 bzw. Neutropenie von weniger als 500/mm3. Tatsächlich fiel nach Einführung dieser Prophylaxe in der OPTIMAL>60-Studie die Rate therapieassoziierter Todesfälle, bei den ersten 300 Patienten sogar unter 1%.
Sechs bis acht Zyklen CHOP haben meist nur temporäre Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität: Die Oligospermie dauert meist sechs bis 18 Monate, wonach es in der Regel zur Erholung kommt. Dauernde Infertilität nach den im CHOP-Schema verabreichten Cyclophosphamid-Gesamtdosen (4,5–6 g/m2) ist die Ausnahme, wenn nicht zusätzlich das Becken bestrahlt wird [38]. Angesichts der schwachen Datenlage ist allerdings nicht auszuschließen, dass es bei einigen Männern doch zu dauernder Infertilität kommt, und bei Frauen mit erholter Ovarialfunktion das Risiko einer verfrühten Menopause besteht [39]. Für CHOEP gibt es nur wenige Daten, die allerdings auf kein erhöhtes Fertilitätsrisiko nach CHOEP im Vergleich zu CHOP hindeuten [40]. Kommt es zu Schwangerschaften, so verlaufen diese meist erfolgreich, allerdings besteht ein erhöhtes Risiko für Frühgeburten und Untergewichtigkeit der Säuglinge [41–43].

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