Periphere T-/NK-Zell-Lymphome

Epidemiologie und Einteilung

Die sehr heterogene Gruppe mali­gner (Non-Hodgkin-)Lymphome (NHL), die sich von T-Lymphozyten bzw. ihren Vorläufern sowie von Natürlichen Killer-Zellen (NK-Zellen) ableiten, werden als T-/NK-Zell-Lymphome bezeichnet. In der aktuellen WHO-Klassifikation werden 18 verschiedene T-/NK-Zell-Lymphome unterschieden. Eine Sonderform stellt das/die unreife (Vorläufer-)T-Zell-Lymphom/Leukämie dar, eine Entität, die biologisch, klinisch und therapeutisch in die Gruppe der akuten lymphatischen Leukämien zu zählen ist und im Folgenden nicht weiter besprochen wird. Die übrigen reifen sog. peripheren T-/NK-Zell-Lymphome (PTZL) machen weltweit nur etwa 10% aller NHL aus [1]. Dabei bestehen jedoch erhebliche regionale Unterschiede. So finden sich insbesondere die Virus-assoziierten PTZL mit deutlich höherer Inzidenz in Ostasien und der Karibik [2, 3]. Anders als die B-Zell-Lymphome, die in indolente (low grade, früher: niedrig-maligne) und aggressive (high-grade, früher: hoch-maligne) Lymphome eingeteilt werden, orientiert sich die Klassifika­tion der PTZL an der Primärmanifestation der Erkrankung. Demzufolge werden in der WHO-Klassifikation nodale, extranodale, kutane und leukämisch verlaufende PTZL unterschieden (Tab. 1, [4]). Die häufigsten Entitäten sind das periphere T-Zell-Lymphom, unspezifiziert (not other­wise specified; PTZL NOS), das angioimmunoblastische T-Zell-Lymphom (AITL), das extranodale NK-/T-Zell-Lymphom, nasaler Typ (ENKTL) und das anaplastische großzellige T-/NK-Zell-Lymphom (ALCL) mit oder ohne Expression der anaplastischen Lymphomkinase (ALK). Diese Entitäten sind weltweit für etwa 70–80% aller PTZL verantwortlich (Abb. 1, [5]). Im Allgemeinen zeigen die nodalen und extranodalen PTZL einen aggressiven Verlauf. Demgegenüber verhalten sich die seltenen leukämischen sowie die kutanen PTZL in der Regel lange indolent und werden, einer engeren klinischen Definition folgend, von den übrigen PTZL abgegrenzt und in dieser Übersicht nicht näher behandelt.

Abweichend von den übrigen PTZL stellt die (Involved-Field)-Bestrahlung einen wesentlichen Teil der Behandlung in den lokalisierten Ann Arbor-Stadien I und II des ENKTL dar. Eine multimodale Radiochemotherapie zeigte sich in retrospektiven Untersuchungen der alleinigen Chemotherapie oder Bestrahlung überlegen, wobei wegen der Gefahr eines raschen lokalen Krankheitsprogresses die Bestrahlung früh in das multimodale Behandlungskonzept integriert werden sollte [20]. Da ENKTL meist P-Glykoprotein in hoher Konzentration exprimieren, welches eine Multidrug-Resistenz (MDR) vermittelt, sind Anthrazyklin-basierte Chemotherapien (wie z. B. CHOP) nicht wirksam. In den letzten Jahren konnten überzeugende Daten zu Platin-haltigen Polychemotherapien publiziert werden. In den fortgeschrittenen Krankheitsstadien kann eine L-Asparaginase-haltige Polychemotherapie (z. B. nach dem SMILE-Protokoll: Dexamethason, Methotrexat, Ifosfamid, L-Asparaginase, Etoposid) mittlerweile als überlegene Systemtherapie angesehen werden [21], auch wenn randomisierte Untersuchungen fehlen. Allerdings sind vergleichbare Ansprechraten und Überlebensdaten durch andere Substanzkombinationen bislang nicht erreicht worden.

Salvagetherapie

Die meisten Patienten mit PTZL erleiden früher oder später einen Krankheitsprogress oder ein Rezidiv ihrer Erkrankung. Ebenso wie in der Primärtherapie ist ein Standardvorgehen in der Zweitlinientherapie bislang nicht etabliert. Eine kürzlich publizierte retrospektive Studie konnte zeigen, dass eine konventionell dosierte Chemotherapie in der Rezidivsituation keinen relevanten Einfluss mehr auf den Erkrankungsverlauf hat und einer rein supportiven Therapie nicht überlegen ist [22]. Eine Ausnahme dürfte das ENKTL darstellen, bei dem wie oben erwähnt auch im Rezidiv mit einer L-Asparaginase-haltigen Polychemotherapie häufig noch gute Ergebnisse erzielt werden können [21].
Sofern in der Erstlinientherapie keine autoSZT als Konsolidierungstherapie durchgeführt wurde, ist die Hochdosischemotherapie mit autoSZT eine mögliche Therapieoption im Rezidiv. Für Patienten mit PTZL wurde in dieser Situation in älteren vergleichenden Untersuchungen ein Ansprechen berichtet, das dem bei aggressiven B-NHL nicht unterlegen scheint. Allerdings unterliegen diese Arbeiten durch ihren retro­spektiven Charakter einem Bias. Ein prinzipiell kurativer Ansatz kann mit einer alloSZT verfolgt werden. Die meisten retrospektiven Studien zeigen ein Plateau der Überlebenskurven [23–28]. Dieses ist möglicherweise (mit-)begründet durch einen für diesen Behandlungsansatz nachgewiesenen Graft-versus-Lymphoma-Effekt. Die größten retrospektiven Untersuchungen zur alloSZT wurde vom CIBMTR (Center for International Blood and Marrow Transplant Research) 2013 und der Société Française de Greffe de Moëlle et de Thérapie Cellulaire (SFGM-TC) publiziert. In der amerikanischen Studie wurden 126 Patienten überwiegend mit dosisreduzierter Konditionierung allogen transplantiert, wobei das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS) nach drei Jahren bei 42% bzw. 31% lagen [28]. Die nicht Rezidiv-bedingte Mortalität lag bei 34%. In der französischen Serie mit 77 Patienten fand sich nach überwiegend myeloablativer Konditionierung ein 5-Jahres-OS und -PFS von 57% bzw. 53% bei einer Therapie-assoziierten Mortalität (TRM) von 33% [23]. In beiden Studien konnte im Langzeitverlauf ein Plateau der Überlebenskurven erreicht werden, was für das kurative Potenzial zumindest in einer Subgruppe von Patienten spricht. In der größeren der beiden prospektiven Serien zur allogenen Transplantation bei rezidivierten oder refraktären PTZL konnte mit einem dosisreduzierten Konditionierungsprotokoll nach einer medianen Nachbeobachtung von 28 Monaten bei 71% der Patienten eine komplette Remission erzielt werden [29, 30]. Corradini et al. fanden bei
17 Patienten, von denen acht bereits eine autoSZT erhalten hatten, ein 3-Jahres-OS/-PFS von 81% bzw. 64%. Die TRM lag bei lediglich 6%.
Tab. 4 zeigt die Daten zur alloSZT in der Salvagetherapie der PTZL.

Neue Substanzen

Eine große Anzahl neuer, z. T. zielgerichteter Substanzen ist in den letzten Jahren in der Behandlung der PTZL untersucht worden. Am überzeugendsten sind die Ergebnisse für das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Brentuximab Vedotin. Der chimäre anti-CD30-Antikörper Brentuximab ist mit dem Spindelgift Monomethyl-Auristatin E gekoppelt und entfaltet seine Wirkung über die spezifische Bindung an das vor allem auf ALCL unabhängig vom ALK-Status exprimierte CD30-Antigen. In einer prospektiven einarmigen Phase-II-Studie mit 58 vorbehandelten Patienten mit CD30-positiven ALCL konnte ein Gesamtansprechen von 86% mit einer Komplettremissionsrate von 57% und einem medianen PFS von
13,3 Monaten erzielt werden [31]. Hauptnebenwirkungen sind eine sensorische Polyneuropathie und eine Mye­losuppression. Seit 2012 ist Brentuximab Vedotin durch die EMA (European Medicines Agency) zur Behandlung rezidivierter und refraktärer ALCL zugelassen und damit in Deutschland die erste und bislang einzige zugelassene Substanz für PTZL.
Eine weitere Klasse von Medikamenten, die eine Wirksamkeit bei PTZL gezeigt hat, sind die Histondeacetylase-Inhibitoren (HDACi). Mit dem selektiven Klasse-I-HDACi Romidepsin konnte in einer Phase-II-Studie mit
130 Patienten in der Salvage-Therapie eine Gesamtansprechrate von 25% (15% CR) erreicht werden. Die mediane Dauer des Ansprechens lag bei 17 Monaten. Die Nebenwirkungen waren moderat und betrafen in erster Linie Thrombozytopenie, Neutropenie und Infektionen [32]. Mit dem pan-HDACi Belinostat konnten bei 120 Patienten mit refraktären und rezidivierten PTZL ähnliche Ergebnisse erzielt werden (ORR 26%, CR 11%). Auch hier waren die Nebenwirkungen gering und betrafen vor allem die Hämatopoese [33]. Beide Substanzen werden wegen ihres günstigen Nebenwirkungsprofils in aktuell laufenden Studien in Kombination mit einer Chemotherapie untersucht.
Pralatrexat ist ein dem Methotrexat verwandter Folsäure-Antagonist, der wegen seiner stärkeren Aufnahme in die Zelle und der längeren intrazellulären Retention effektiver wirkt. Bei den
PTZL konnte in der Salvage-Therapie in einer einarmigen Studie eine Ansprechrate von 29% (CR 11%) bei 109 Patienten erreicht werden. Dabei waren die wesentlichen Nebenwirkungen Mukositis und Myelosuppression [34]. Romidepsin, Belinostat und Pralatrexat sind für die Rezidivtherapie der PTZL bislang nur in den USA zugelassen. Tab. 5 fasst die wichtigsten Studienergebnisse mit den neuen Substanzen zusammen.

Zahlreiche weitere Medikamente (Antikörper, Aurorakinase-Inhibitoren, ALK-Inhibitoren etc.) werden gegenwärtig in Studien untersucht.
Einen möglichen Therapiealgorithmus für die Primär- und Salvage-Therapie der PTZL zeigt Abb. 2.