Multiples Myelom

Kasuistik

Abb. 1: Ganzkörper-CT mit Osteolysen in der Wirbelsäule. Bildquelle: Autor

Fall:

Der 68-jährige Patient wurde im Oktober 2011 wegen seiner seit mehreren Monaten anhaltenden Rückenschmerzen in der orthopädischen Klinik vorstellig. Aufgrund bereits in der konventionellen Radiografie aufgefallener Osteolysen erfolgte eine konsiliarische hämatologische Vorstellung. Dabei wurde die Erstdiagnose eines multiplen Myeloms im Stadium IIIa nach Durie und Salmon bzw. einem ISS-Stadium III entsprechend der Einteilung der International Myeloma Working Group (IMWG) gestellt: Typ IgG (79 g/l) Kappa (freie Kappa-Leichtketten im Serum 8,64 mg/l), Kreatinin 92 µmol/l, β2-Mikroglobulin 6,47 mg/l. Der Patient war aufgrund multipler Osteolysen in Brust- und Lendenwirbelsäule, Becken und Sternum symptomatisch (Abb. 1). Molekularzytogenetisch zeigte sich mittels FISH-Diagnostik eine Deletion 13q14 und eine Translokation t(11;14). Die restlichen hämatologischen Parameter waren bis auf eine leichtgradige Anämie unauffällig: Leukozyten 9.000/ml, Hämoglobin 11,8 g/dl, Thrombozyten 463.000/ml, LDH 148 U/l, Kalzium 2,6 mmol/l. Wegen einer absoluten Arrhythmie bei Vorhofflimmern (CHA2DS2-VASc Score 2) erfolgte eine orale Antikoagulation mittels Phenprocoumon.

Verlauf:

Im Rahmen eines interdisziplinären Tumorboards wurde aufgrund des Alters und des insgesamt guten Allgemeinzustandes des Patienten der Einschluss in die Studie XIII der Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom (DSMM XIII) empfohlen. Darin werden Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom im Alter von 60 bis 75 Jahren nach einer Induktionstherapie mit drei Zyklen Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (Rd) sowie einer Stammzellapherese randomisiert einer weiteren Therapie mit Rd bis zum Progress oder einer autologen Tandem-Hochdosistherapie mit Melphalan und Stammzelltransplantation sowie anschließender Lenalidomid-Erhaltungstherapie zugeführt. Neben der Systemtherapie wurde eine Empfehlung zu begleitender Bisphosphonat-Gabe und lokaler Bestrahlung ausgesprochen.
Nach Einwilligung des Patienten und Erfüllen aller Einschlusskriterien wurde entsprechend dem Studienprotokoll eine Therapie mit Lenalidomid 25 mg an den Tagen 1–21 und Dexamethason mit 40 mg an den Tagen 1, 8, 15 und 22 jedes 4-Wochen-Zyklus gegeben. Die Antikoagulation wurde zwischenzeitlich auf Fondaparinox umgestellt. Gleichzeitig wurden die Knochenläsionen in der Wirbelsäulenregion L3–S2 mit einer Dosis von 36 Gy bestrahlt sowie eine Therapie mit Bisphosphonaten begonnen.
Im Dezember 2011, am Tag 8 des zweiten Zyklus Rd wurde bei dem Patienten eine kutane Reaktion vom Grad 3 diagnostiziert, weshalb die Lenalidomid-Therapie pausiert und systemische und topische Steroide und Antihistaminika gegeben wurden. Nachdem die Hauterscheinungen im Januar 2012 komplett abgeklungen waren, wurde die Medikation mit reduzierter Lenalidomid-Dosis (15 mg/d) wieder aufgenommen. Hierunter traten keine weiteren kutanen Veränderungen auf. Bezüglich der Grunderkrankung kam es zu einem guten Abfall des M-Proteins mit Erreichen einer sehr guten partiellen Remission (VGPR) im September 2012 (Abb. 2). Bis Juni 2013 wurde die Therapie insgesamt gut vertragen, allerdings wurde zu diesem Zeitpunkt ein serologischer Progress beobachtet, weswegen die Therapie im Rahmen der Studie beendet wurde. Aufgrund eines weiteren Anstieges des Paraproteins (Abb. 2) wurde eine erneute Studientherapie in der Kombination aus Carfilzomib und Dexamethason begonnen, unter welcher der Patient sich aktuell weiterhin in einer guten Remission befindet.

Diskussion:

Diese Krankengeschichte bestätigt zunächst die Effektivität der Kombination aus Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (Rd) bei insgesamt guter Verträglichkeit dieses oralen Regimes, wie sie in der Zulassungsstudie beobachtet wurde (MM020-Studie/FIRST Trial, [1]). Hierbei waren Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom im Alter von mehr als 65 Jahren gegen 18 Zyklen einer Kombination aus Melphalan, Prednison und Thalidomid (MPT) getestet worden, das bis dato als ein möglicher Standard in dieser Situation gegolten hatte. Rd wurde in zwei separaten Armen entweder über 18 Zyklen, d. h. 72 Wochen lang (Rd18), oder kontinuierlich bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression gegeben. Der primäre Endpunkt progressionsfreies Überleben wurde durch die kontinuierliche Gabe von Rd signifikant verbessert (median 25,5 Monate vs. 20,7 Monate für RD18 vs. 21,2 Monate für MPT; Hazard Ratio 0,72 bzw. 0,70; p < 0,001 für beide Vergleiche, Abb. 3). In der Interimsanalyse war kontinuierliches Rd dem MPT auch beim 4-Jahres-Gesamtüberleben signifikant überlegen (59% vs. 51%; HR 0,78; p = 0,02).
Wie der hier dargestellte Fall sehr gut illustriert, haben sich die therapeutischen Optionen für Patienten im Alter von über 65 Jahren in den vergangen Jahren deutlich verbessert. Nachdem zunächst durch die Zugabe von Thalidomid zum langjährigen Standard Melphalan/Prednison eine deutliche Verbesserung erzielt worden war [2, 3], konnte durch die Kombination mit Bortezomib ein weiterer effektiver Standard etabliert werden [4, 5]. Für das Jahr 2015 ist nun mit der Zulassung der Kombination aus Lenalidomid und Dexamethason und somit einer weiteren effektiven und gut verträglichen Therapiealternative zu rechnen. Darüber hinaus geben die Entwicklungen von weiteren Proteasominhibitoren (Carfilzomib, Ixazomib), monoklonalen Antikörpern und von Kombinationen dieser neuen Substanzen berechtigte Hoffnungen auf eine weitere Verbesserung der therapeutischen Optionen.

Abb. 3: Progressionsfreies Überleben in der MM020-Studie. Beachte die Trennung der Kurven am Ende der beiden 18-Monats-Regimes. Nach [1]. Bildquelle: Autor

Literatur
1. Benboubker L et al. Lenalidomide and dexamethasone in transplant-ineligible patients with myeloma. N Engl J Med 2014; 371: 906-17.
2. Palumbo A et al. Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: Randomised controlled trial. Lancet 2006; 367: 825-31.
3. Facon T et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): A randomised trial. Lancet 2007; 370: 1209-18.
4. San Miguel JF et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med 2008; 359: 906-17.
5. Mateos MV et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone compared with melphalan and prednisone in previously untreated multiple myeloma: Updated follow-up and impact of subsequent therapy in the phase III VISTA trial. J Clin Oncol 2010; 28: 2259-66.