Inzwischen sind mehr als ein Dutzend Treibermutationen bekannt, die das Tumorwachstum des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses (NSCLC) antreiben und zumindest theoretisch als molekulare Ziele für Therapien infrage kommen. Die Behandlungsstrategie wird dadurch zielgerichteter und meist auch effektiver, aber keinesfalls einfacher. Man muss bei jedem Patienten im Vorfeld testen, ob in seinem Tumor therapierelevante Mutationen vorliegen. Eine dieser Mutationen ist ein chromosomales Rearrangement des Gens für die anaplastische Lymphom-Kinase (ALK), das je nach Untersuchung zwischen 2% und 7% aller NSCLC tragen und gegen das spezifische Hemmstoffe entwickelt wurden. Einer davon, Crizotinib, ist zur Behandlung des vorbehandelten, fortgeschrittenen ALK-positiven NSCLC zugelassen, der neueste dieser Inhibitoren, Ceritinib, wurde in der internationalen Phase-I-Studie ASCEND-1 getestet, deren Ergebnisse beim ASCO-Kongress in Chicago vorgestellt wurden [1].
In einer ersten Stufe war die maximale tolerierte Dosis von Ceritinib mit 750 mg/d festgelegt worden, die die neu rekrutierten Patienten mit NSCLC daraufhin erhielten. Zwei Kohorten wurden gebildet aus Patienten, die bereits einen ALK-Inhibitor erhalten hatten (n = 163) und solchen, die in dieser Hinsicht noch therapienaiv waren (n = 83). Primärer Endpunkt war laut Dong-Wan Kim, Seoul, außer der Sicherheit, die in Phase-I-Studien im Vordergrund steht, eine etwaige Anti-Tumor-Aktivität.
Diese war vorhanden, denn die Gesamtansprechrate war mit 58,5% sehr hoch, wobei ALK-Inhibitor-naive Patienten noch etwas besser abschnitten (mit 66,3% gegenüber 54,6% bei den vorbehandelten Patienten). Bei jedem fünften Patienten stellte sich außerdem eine Krankheitsstabilisierung ein. Bei der progressionsfreien Überlebensrate nach einem Jahr waren die therapienaiven Patienten noch stärker überlegen mit einer Rate von 61,3% gegenüber nur 28,4% bei den vorbehandelten.
Neben lediglich auf dem Laborzettel sichtbaren Anomalien waren Grad-3/4-Nebenwirkungen von Ceritinib, die klinisch erkannt werden konnten, selten: Diarrhö (6%), Nausea und Erbrechen (je 4%), abdominelle Schmerzen (2%), Fatigue (5%), Appetitminderung (1%) und interstitielle Lungenerkrankungen (1%).
Bei 124 der Patienten hatten zu Beginn der Behandlung Hirnmetastasen vorgelegen, vor allem bei mit ALK-Inhibitoren vorbehandelten Patienten. Insgesamt sprachen diese Hirn-Filae bei rund der Hälfte aller Patienten an; bei den therapienaiven Patienten waren es mit 69,2% sogar mehr als zwei Drittel; progressionsfrei überlebten die vorbehandelten Patienten mit Hirnmetastasen im Median 6,7 Monate, die therapienaiven 8,3 Monate lang.
Von der US-amerikanischen Food and Drug Adminstration (FDA) wurde Ceritinib aufgrund dieser Resultate Ende April 2014 für Patienten mit ALK-positivem NSCLC zugelassen, die unter Crizotinib progredient sind oder es nicht vertragen.
jfg
Literatur
1. Kim DW et al. J Clin Oncol 2014; 32 (15S): 506s (ASCO 2014, Abstract #8003^).
Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO) 30.5-3.6.2014 in Chicago.