ASCO 2014 – Neues zu Lungentumoren

Afatinib ist damit das erste Medikament, so Yang, von dem Patienten mit bestimmten Mutationen mit einer deutlich längeren Überlebenszeit profitieren. Daher wird man künftig auch im klinischen Alltag bezüglich der Erst­linienbehandlung zwischen Patienten mit del(19) bzw. L858R-Mutation im EGFR-Gen unterscheiden müssen. Aufgrund der positiven Ergebnisse von LUX-Lung 3 und 6 für Ansprechen, progressionsfreies Überleben, Lebensqualität und Toxizität bleibt die Empfehlung bestehen, Patienten vor Beginn der Erstlinientherapie auf Mutationen zu testen und Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen einer First-line-Therapie mit einem Tyrosinkinaseinhibitor zuzuführen.

Mutanten-selektive Inhibitoren

Die Therapie mit EGFR-Tyrosin­kinaseinhibitoren der ersten (Erlotinib, Gefitinib) und zweiten Generation (Afatinib) führt oft nach einer bestimmten Zeit zu Resistenz-vermittelnden Mutationen. Die häufigste davon stellt die T790M-Mutation im Exon 20 dar, die bei etwa 50–60% aller Patienten mit akquirierter Resistenz auftritt. Gegen diese Mutation gibt es nun hochspezifische Inhibitoren, die mittlerweile die ersten klinischen Tests durchlaufen haben:

• CO-1686 hemmt neben anderen häufigen Mutationen auch T790M, nicht jedoch den Wildtyp-Rezeptor. In einer Phase-I/II-Studie wurde in allen getesteten Dosierungen vielversprechende Aktivität beobachtet [9]: So sprachen 58% aller zum Teil stark vorbehandelten Patienten mit T790M-Mutation an, und auch bei Hirnmetastasen waren Remissionen zu sehen. Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit ist noch nicht erreicht und überschreitet jedenfalls die 1-Jahres-Marke deutlich. Die Substanz soll nun in einem Studienprogramm weiterentwickelt werden, in dem sie randomisiert beispielsweise gegen Erlotinib und gegen Chemotherapie getestet wird. Das Nebenwirkungsspektrum von CO-1686 ist frei von typischer Wildtyp-EGFR-vermittelter Toxizität wie Diarrhö oder Hautveränderungen; allerdings wurden behandlungsbedürftige Hyperglykämien beobachtet.

• AZD9291, ein weiterer Drittgenerations-EGFR-Inhibitor, der ebenfalls den Rezeptor mit der T790M-Mutation hemmt, wurde in einer Phase-I-Studie bei 199 Patienten mit NSCLC und einer erworbenen Resistenz gegen herkömmliche Inhibitoren geprüft [10]. Er zeigte Aktivität insbesondere bei Vorliegen der T790M-Mutation mit einer Ansprechrate von 64% (Krankheitskontrollrate 96%), während sie bei Patienten mit anderen Mutationen bei lediglich 23% lag. Die längste Remission dauert seit mehr als acht Monaten an.

EGFR-Inhibitor plus Angiogenese­hemmer von Anfang an?

Eine weitere Möglichkeit, die Pro­gnose von Patienten mit NSCLC mit EGFR-Mutationen zu verbessern, könnte die Kombination von EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren mit anti-angio­genetischen Wirkprinzipien von Anfang an sein. Die BeTa-Lung-Studie hatte einen Überlebensvorteil einer Kombination aus Erlotinib und dem VEGF-Antikörper Bevacizumab bei mit Chemotherapie vorbehandelten Patienten gezeigt [11]. In einer japa­nischen Phase-III-Studie erhielten deshalb 154 Patienten mit unbehandeltem NSCLC und EGFR-Mutationen randomisiert entweder Erlotinib und Bevacizumab oder Erlotinib alleine [12]. Beim primären Endpunkt progressionsfreies Überleben war die Kombination deutlich und statistisch signifikant überlegen mit median 16,0 vs. 9,7 Monaten (HR 0,54; p = 0,0015). Die Lebensqualität wurde durch die Zugabe von Bevacizumab nicht signifikant beeinträchtigt. Um die Daten zum Gesamtüber­leben auszuwerten, ist es noch zu früh. Die Remissionsrate war in beiden Armen vergleichbar; warum Bevacizumab zu einer Verzögerung der Resistenzentwicklung führt, ist unklar und bedarf weiterer konfirmatorischer Studien.

ALK-Inhibitoren in der Erstlinien­therapie des NSCLC

Die kleine Gruppe der ALK-positiven Nicht-Plattenepithelkarzinome der Lunge hat in den letzten Jahren durch die Entwicklung und Zulassung des ersten spezifischen ALK-Inhibitors Crizotinib für vorbehandelte Tumoren dieser Art große Beachtung erfahren. In einer Phase-III-Studie wurde Crizotinib in einer Dosierung von 250 mg zweimal täglich nun in der Erstlinie randomisiert gegen eine Chemotherapie aus bis zu sechs dreiwöchigen Zyklen aus Pemetrexed plus Cisplatin oder Carboplatin getestet [13]. Bei Progression war für die Patienten der Kontrollgruppe ein Crossover zu Crizotinib möglich.
Der ALK-Inhibitor war beim primären Endpunkt progressionsfreies Überleben signifikant überlegen (median 10,9 vs. 7,0 Monate; Hazard Ratio 0,454; p < 0,0001), und auch die Ansprechraten waren hier mit 74% vs. 45% signifikant höher (p < 0,0001). Da zwei Drittel der Patienten zum Zeitpunkt der Auswertung noch am Leben waren, ist beim Gesamtüberleben noch kein Unterschied nachweisbar, zumal 109 der 171 Patienten der Chemotherapie-Gruppe bereits zu Crizotinib gewechselt waren.
Nach Ansicht von Tony Mok, Hongkong, wird mit diesen Daten Crizotinib als neuer Standard in der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen ALK-positiven Nicht-Plattenepithelkarzinoms der Lunge etabliert. Bemerkenswert war, dass die Hazard Ratio für das PFS von Crizotinib gegenüber der Erstlinien-Kombinationstherapie niedriger war als in der Zweitlinientherapie-Studie gegen eine Mono-Chemotherapie (Docetaxel oder Pemetrexed), was für die hohe Effektivität von Crizotinib spricht. Diese Daten belegen zudem, dass Lungenkarzinome bereits vor Beginn der Erstlinientherapie nicht nur auf EGFR-Mutationen, sondern auch auf ALK-Inversionen getestet werden sollten.
Wenn Patienten mit ALK-positiven Tumoren gegen Crizotinib resistent werden, gibt es jetzt eine weitere Op­tion: Der Zweitgeneration-ALK-Inhibitor LDK378 oder Ceritinib wurde im April dieses Jahres in den USA bereits für diese Indikation zugelassen, und zwar aufgrund der Daten der Phase-I-Studie ASCEND 1, die Dong-Wan Kim, Seoul, in Chicago vorstellte [14]: Ceritinib wirkt sowohl gegen Crizotinib-naive als auch gegen resistente Tumoren und wurde bei 246 Patienten mit ALK-positiven Tumoren (darunter auch neun Nicht-NSCLC-Tumoren) getestet, von denen zwei Drittel bereits einen ALK-Inhibitor erhalten hatten.
Die Ansprechrate lag bei 54,6% für die vorbehandelten und bei 66,3% für die ALK-Inhibitor-naiven Patienten, darunter zwei bzw. ein Patient mit kompletter Remission. Ob die Patienten bereits einen ALK-Inhibitor gesehen haben, wirkt sich vor allem auf die Dauer des Ansprechens aus: Bei den vorbehandelten Patienten waren nach einem Jahr noch 28,4% progressionsfrei am Leben, bei den naiven hingegen 61,3%. An Grad-3/4-Nebenwirkungen traten mit 6% am häufigsten gastrointestinale Toxizitäten auf.
Besonders interessant: Ceritinib scheint auch gegen Hirnfiliae wirksam zu sein: Bei den vorbehandelten Patienten sprachen 40% an, bei den ALK-Inhibitor-naiven sogar 75% – für median etwa sieben Monate. Somit zeichnet sich für Patienten mit ALK-positivem NSCLC ein Chemotherapie-freies Therapiemanagement für die Erst- und Zweitlinientherapie mit Crizotinib und Ceritinib ab.

Anti-EGFR-Antikörper bei Platten­epithelkarzinomen

Ein gutes Viertel aller nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome (NSCLC) sind histologisch Plattenepithelkarzinome. Diese Patienten haben von der positiven therapeutischen Entwicklung beim NSCLC in den letzten Jahren weniger profitiert, weil diese sich vor allem auf die Adenokarzinome – und dort überwiegend auf diejenigen mit „druggable“ Mutationen wie solchen in EGF-Rezeptor, ALK und ROS1 – erstreckt hat. Der Anti-EGFR-Antikörper Cetuximab hat zwar, zusätzlich zu einer platinhaltigen Erstlinientherapie gegeben, deren Wirksamkeit signifikant verbessert, insbesondere bei den Platten­epithelkarzinomen [15, 16], aber er ist für das NSCLC nicht zugelassen.
Ein neuer, humaner monoklonaler Anti-EGFR-Antikörper, Necitumumab, wurde nun in der bisher größten Erstlinien-Studie zum metastasierten Plattenepithelkarzinom der Lunge, der Phase-III-Studie SQUIRE, bei 1.093 Patienten getestet [17]. Necitumumab, so Nick Thatcher, Manchester, wurde in Kombination mit der Standard-Chemotherapie aus Gemcitabin und Cisplatin gegeben, die Kontrollgruppe erhielt nur die Chemotherapie. Der Antikörper wurde an den Tagen 1 und 8 eines jeden der bis zu sechs Chemotherapie-Zyklen und danach bis zu einer Progression mit 800 mg verabreicht.
Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben, und dieses wurde durch Zugabe von Necitumumab von median 9,9 auf 11,5 Monate verlängert (Hazard Ratio 0,84; p = 0,012). Dieser Überlebensvorteil war für alle untersuchten Subgruppen mit Ausnahme der über 70-jährigen Patienten zu sehen. Beim progressionsfreien Überleben unterschieden sich zwar die Medianwerte nicht (5,7 vs. 5,5 Monate), aber im Log-rank-Test war die Differenz auch hier signifikant (HR 0,85; p = 0,020). Die Ansprechraten unterschieden sich zwischen den beiden Armen nicht.
Die Expression des EGF-Rezeptors wurde in den Tumorproben quantitativ ausgewertet, war aber nicht prädiktiv für die Wirksamkeit von Necitumumab. Grad-3/4-Nebenwirkungen, die unter Necitumumab häufiger auftraten als im Kontrollarm, waren eine Hypomagnesiämie (9,3% vs. 1,1%) und ein Hautausschlag (7,1% vs. 0,4%). Nach etwa zwei Jahrzehnten, so Thatcher, stellen diese Ergebnisse erstmals wieder einen wichtigen Fortschritt in der Behandlung des fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms der Lunge dar. Auch diese Studie ist für den primären Endpunkt Überleben statistisch signifikant, allerdings liegt auch in dieser Studie die Hazard Ratio oberhalb der als klinisch relevant definierten Marke von 0,8.

Großes Interesse an Immuntherapien

Die Entwicklung von „Checkpoint“-Inhibitoren, die das Immunsystem zu Anti-Tumor-Reaktionen aktivieren, wird derzeit in der Onkologie mit großem Interesse verfolgt und vorangetrieben. Beispielsweise bindet das von Tumorzellen exprimierte Oberflächenprotein PD-L1 an den Rezeptor PD-1 („Programmed Death 1“) auf T-Lymphozyten und unterbindet dadurch deren Angriff auf die Krebszelle. Monoklonale Antikörper gegen PD-1 gehören zu den großen Hoffnungsträgern; ihre Entwicklung ist beim Einsatz gegen das maligne Melanom am weitesten fortgeschritten, aber auch bei anderen Entitäten wie beim NSCLC gibt es frühe, vielversprechende Ergebnisse.
Ein wesentlicher Vorteil der Immuntherapien gegenüber den zielgerichteten Substanzen wie Tyrosinkinaseinhibitoren ist, dass sich nicht so leicht wie dort durch Mutationen der Zielmoleküle Resistenzen ausbilden können. Beispielhaft sei vom diesjährigen ASCO-Kongress eine Phase-I-Dosisfindungsstudie angeführt, in der der Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab in Kombination mit einer Platin-basierten Chemotherapie bei 56 nicht vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC eingesetzt wurde [18]. Ansprechraten zwischen 33% und 50% und 1-Jahres-Überlebensraten von bis zu 87% sind sehr vielversprechend und verlangen in jedem Fall weiterführende, insbesondere prospektiv randomisierte Studien, um das Poten­zial dieser Sub­stanz zu evaluieren.

SCLC „extensive disease“:

Prophylaktische Schädelbestrahlung bringt keinen Überlebensvorteil

Seit 15 Jahren wird bei Patienten mit limitiertem kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC, „limited disease“), die auf die Chemotherapie mit einer kompletten Remission angesprochen haben, eine prophylaktische Hirnbestrahlung gegeben, weil diese nachweislich das Risiko für Hirnmetastasen reduziert und das Überleben verlängert [19]. Für Patienten mit „extensive disease“, die auf die Chemotherapie angesprochen haben, hat eine Phase-III-Studie ähnliche Resultate gezeitigt [20], aber die Kritik an der Methodik dieser Studie ist seither nicht verstummt: Slotman et al. verwendeten keine obligate Platin-haltige Chemotherapie, die Strahlendosen waren variabel, und vor allem war bei Aufnahme der Patienten in die Studie nicht per Kernspintomografie überprüft worden, ob wirklich noch keine Hirnmetastasen vorgelegen hatten.
Die Autoren einer japanischen Phase-III-Studie, deren erste Analyse Takashi Seto, Fukuoka, in Chicago vorstellte, hatten daraus gelernt [21]: Die unbehandelten Patienten, die sich einer obligaten MRT zum Ausschluss von Hirnmetastasen unterziehen mussten, erhielten als Erstlinientherapie in jedem Fall eine Platin-Doublette. Wenn sie darauf angesprochen hatten, wurden sie randomisiert, entweder eine kranielle Bestrahlung mit 25 Gy in zehn Fraktionen zu erhalten oder nur beobachtet zu werden.
Die Studie sollte 330 Patienten einschließen, wurde aber nach den ersten 163 auswertbaren Patienten abgebrochen. Zwar hatten sich in der Bestrahlungsgruppe weniger Hirnmetastasen entwickelt (32 vs. 51, 12-Monats-Rate 32,4% vs. 58,0%), und beim progres­sionsfreien Überleben zeigte sich kein Unterschied (median 2,2 vs. 2,4 Monate), wohl aber beim Gesamtüberleben: Im Bestrahlungsarm waren 61, im Kontrollarm hingegen nur 50 Patienten verstorben, eine Differenz, die zwar nicht signifikant (Hazard Ratio 1,38; p = 0,091), aber mit median fünf Monaten (10,1 vs. 15,1 Monate) inakzeptabel hoch war. Der primäre Endpunkt einer Überlebensverlängerung war damit definitiv verfehlt worden. Eine Zunahme von Toxizitäten vom Grad ≥ 2 wurde im Bestrahlungsarm nicht beobachtet.
Die prophylaktische Ganzhirnbestrahlung verlängert beim SCLC mit „extensive disease“ und definitiv ausgeschlossener radiologisch nachweisbarer Hirnmetastasierung damit in der Studie nicht das Gesamtüberleben. Die Diskrepanz zur Studie von Slotman et al. ist eventuell damit zu erklären, dass dort ein Teil der Patienten bereits asymptomatische Hirnmetastasen gehabt hatte, die wegen fehlender MRT-Untersuchungen nicht nachgewiesen wurden und dass die Bestrahlung daher therapeutisch und nicht prophylaktisch erfolgt war.
Trotz einer nachweisbaren Reduk­tion des kraniellen Metastasierungs­risikos in der aktuellen Studie sollte die prophylaktische Hirnbestrahlung deshalb bei Patienten mit „extensive disease“ nicht mehr als Standard verstanden werden, insbesondere da Patienten in den westlichen Industrieländern in der Regel vor Einleitung der Strahlentherapie ein Schädel-MRT erhalten. Daher reflektiert die japanische Studie den Therapiemanagement-Standard eher als die Studie von Slotman, in der keine regelmäßigen MRT-Untersuchungen vorgesehen waren. Ein Kritikpunkt war, dass ein hoher Anteil der Patienten CPT11 als japanischen Therapiestandard in der Induktionstherapie erhalten hat. Inwieweit dies jedoch die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf kaukasische Patienten limitiert, ist zweifelhaft.
Neben der PCI („prophylactic cra­nial irradiation“) wurde auch eine Studie zur PTI („prophylactic thoracic irradiation“) vorgestellt. Weil die meisten Pa­tienten mit SCLC und „extensive disease“ nach der Chemotherapie noch intrathorakale Tumorreste aufweisen, randomisierten Ben Slotman, Amsterdam, und Kollegen, 498 solcher Patienten, die auf eine initiale Chemotherapie angesprochen hatten, 30 Gy in zehn Fraktionen auf den Thorax zu erhalten oder nur nachbeobachtet zu werden [22]; alle erhielten gemäß den älteren Daten aus der Slotman-Studie [20] eine intrakranielle Bestrahlung. Das progressionsfreie Überleben wurde durch die thorakale Radiotherapie signifikant verlängert (HR 0,73; p = 0,001). Die Kurven zum Gesamtüberleben, dem primären Endpunkt, liefen etwa neun Monate lang parallel, sodass die 1-Jahres-Überlebensraten sich nicht signifikant unterschieden (33% vs. 28%; HR 0,84; p = 0,066), aber danach gingen sie auseinander, sodass nach zwei Jahren ein signifikanter Vorteil für die Radiotherapie resultierte (13% vs. 3%; p = 0,004).
Die Analyse nach zwei Jahren war allerdings keine präspezifizierte Analyse, sodass aus diesen Daten keine Indikationsstellung für eine PTI abzuleiten ist. Dies wurde auch vom Diskutanten Walter Curran, Atlanta, herausgestellt, der Slotmans Interpretation seiner eigenen Daten, die PTI sei nun Standard, als nicht gerechtfertigt kritisierte. Die Indikation für eine vorgezogene Palliation durch thorakale Bestrahlung bei großem thorakalem Resttumor bleibt von den Studienergebnissen unberührt.

Literatur

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