Entwicklungen in der gezielten Behandlung immun-mediierter Erkrankungen

Einleitung

Eine der herausragenden Entwicklungen in der Medizin ist die Verbesserung der Immuntherapie chronisch entzündlicher Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen in den letzten beiden Jahrzehnten. Chronisch entzündliche Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen werden häufig unter dem Begriff Immune-Mediated Inflammatory Diseases (IMIDs) zusammengefasst, der sowohl die zugrunde liegende Fehlfunktion des Immunsystems als auch deren entzündlichen Charakter würdigt [1]. In der Folge soll daher der Begriff IMIDs verwendet werden. Im Bereich der klinischen Immunologie spielen IMIDs eine zentrale Rolle, da ihre pathologischen Veränderungen verschiedene Organsysteme betreffen und daher auch unterschiedliche Fachdisziplinen involvieren. Dieser entzündungsmedizinische Bereich hat in den letzten Jahren durch die Entwicklung zahlreicher neuer Therapiestrategien einen rasanten Aufschwung erlebt.

Prinzipielle Überlegungen

Vor der Entwicklung moderner Immuntherapie war die Behandlung von IMIDs auf Glukokortikoide und klassische Immunsuppressiva und breit-wirksame Immunmodulatoren wie Methotrexat, Azathioprin, Cyclosporin A, Sulfasalazin und Cyclophosphamid beschränkt, mit denen IMIDs häufig nur unzureichend und mit substantiellen Toxizitäten behandelt werden konnten. Zwar spielen diese Substanzen auch heute noch eine gewisse Rolle, jedoch hat die Entwicklung gezielter Therapien die Möglichkeit mit sich gebracht, deutlich mehr Patient:innen mit IMIDs auch besser zu behandeln.  Bevor die einzelnen Fortschritte in der Therapie erwähnt werden, sollen noch einige, für die klinische Immunologie relevante Erkenntnisse im Bereich der IMIDs, die maßgeblich durch Therapiestudien beeinflusst wurden, genannt werden:
1)    Paradigmenwechsel: 
    Konzeptuell ging man bei IMIDs von einem komplexen Netzwerk von Entzündungsmediatoren aus, das nur schwer und eigentlich nur durch breite Immunsuppression zu beeinflussen ist. Die Tatsache, dass die Hemmung einzelner Botenstoffe ausreicht, dieses Entzündungsnetzwerk bei IMIDs zusammenbrechen zu lassen, war eine unerwartete und richtungsweisende Entdeckung, welche die postulierte Redundanz von Entzündungsmediatoren eindeutig falsifizieren konnte. 
2)    Immuntaxonomie der Erkrankungen:
    Dieser Prozess löst gegenwärtig das medizinische Lehrbuchwissen ab, das auf einer organspezifischen Klassifikation von IMIDs beruht (z. B. Arthritis, Kolitis, Psoriasis, etc.). Dieses traditionelle Konzept von IMIDs ist deskriptiv und lässt die mechanistische Sicht außer Acht. Dagegen setzt sich zunehmend und nicht zuletzt aufgrund der sehr selektiven Wirkung von Zytokinhemmern eine mechanistische Klassifikation von IMIDs durch, die auf gemeinsamer Zytokinabhängigkeit und damit ähnlichem therapeutischem Konzept  beruht. 
3)    Immunmodulation statt -suppression:
    Traditionell wird bei der Behandlung von IMIDs von “Immunsuppression“ gesprochen, was auch durchaus der Wirkung von Glukokortikoiden und anderen klassischen Medikamenten in der Behandlung von IMIDs gerecht wird. Spezifische Hemmung einzelner Immunmediatoren wie von Zytokinen hat jedoch keine generelle immunsuppressive, sondern eher eine immunmodulatorische Wirkung, was auch durch die geringe und, wenn überhaupt, selektive Anfälligkeit für Infektionen unter der Therapie widergespiegelt wird.

Tumor-Nekrose-Faktor Alpha – „die Ausnahme von der Regel“

In der Regel zeigen Zytokinhemmer ein enges und selektives Wirkungsspektrum bei IMIDs, wie oben im Thema „Immuntaxonomie” bereits erwähnt. TNFα ist hier die Ausnahme, da ein breites Spektrum von IMIDs in verschiedenen Organen (wie rheumatoide Arthritis, [RA]; Morbus Crohn oder Psoriasis) auf die therapeutische Hemmung von TNFα anspricht [2]. Dies ist vermutlich auf die zentrale Wirkung von TNF in der Makro­phagenfunktion zurückzuführen, die eine gemeinsame Effektorendstrecke bei vielen IMIDs darstellt. Diese Aktivierung von Makrophagen durch TNFα ist ein sehr energieaufwendiger Prozess, der –wenn chronisch (chronische Entzündung oder Infektion) – zur Kachexie führen kann und die ursprünglich beschriebene Wirkung von TNFα als „Cachectin“ illustriert [3]. Durch seine breite Wirkung hat TNF auch keine spezifische und selektive Signatur im Bereich der IMIDs. Nichtsdestotrotz ist die TNFα-Hemmung nicht gleichzusetzen mit dem Wirkungsprofil von Glukokortikoiden. Hier bestehen wesentliche Unterschiede, beispielsweise  die exzellente Wirkung von Glukokortikoiden bei Riesenzellarteriitis und Multipler Sklerose, wo TNFα-Hemmung keine oder sogar eine unerwünschte Wirkung (Verstärkung einer Multiplen Sklerose) zeigt. Umgekehrt gibt es auch Beispiele einer Wirkung von TNFα bei fehlender Wirkung von Glukokortikoiden (Morbus Bechterew). Die Rolle von TNFα in der Aktivierung von Makrophagen erklärt gleichzeitig auch die selektive Neigung zu Infektionen mit intrazellulären bakteriellen Erregern bei TNFα-Hemmung, beispielsweise die Reaktivierung einer latenten Tuberkulose [4].

Interleukin-6 – der Chat zwischen residentem Gewebe und Immunsystem

Interleukin-6 (IL-6) zeigt im Gegensatz zu anderen Immunmediatoren eine sehr ausgeprägte Expression in mesenchymalen Zellen wie quergestreiften und glatten Muskelzellen sowie synovialen Fibroblasten [5]. Zudem kann IL-6 durch Bindung an den löslichen IL-6-Rezeptor eine Vielzahl von Zellen, auch Nicht-Immunzellen, über sogenanntes Trans-signaling erreichen, was sich klinisch in einer Reihe von Systemfunktionen von IL-6 widerspiegelt, oft auch als „hormonelle“ Funktionen bezeichnet [6]. Die Beeinflussung des Eisenstoffwechsels durch IL-6 ist ein Beispiel dafür. IL-6-Hemmung zeigt eine selektive Wirkung („Signature Cytokine Hub“) im Bereich der rheumatoiden Arthritis [7] und der Riesenzellarteriitis [8], die beide durch ein Zusammenspiel an Entzündung und Gewebeantwort (synoviale Hyperplasie und glatte Muskelzellproliferation mit Mediahyperplasie) gekennzeichnet sind. Darüber hinaus wirkt IL-6-Hemmung auch bei der systemischen Sklerose, die eine paradigmatische Erkrankung für die Kombination von Autoimmunität und Gewebeantwort darstellt. Die ursprünglich beschriebene Funktion von IL-6 in der B-Zell- und Plasmazellaktivierung spielt therapeutisch nur eine geringe Rolle, da weder gezeigt werden konnte, dass IL-6-Hemmung eine breite Wirkung bei Autoantikörper-mediierten IMIDs aufweist, noch dass die Wirksamkeit von IL-6 bei der rheumatoiden Arthritis von der Präsenz spezifischer Antikörper abhängt. Dagegen wird IL-6-Hemmung bei der Behandlung hyper-inflammatorischer Zustände (Cytokine Release Syndrome) nach Checkpoint-Hemmung oder COVID-19 eingesetzt.

Interleukin-1 – der Molotow-Cocktail unter den Zytokinen

Interleukin-1 beta(IL-1β)-Hemmung spielt neben der Fieberantwort im Hypothalamus („Pyrin“) eine zentrale Rolle  bei monogenen und polygenen Erkrankungen, die mit einer Aktivierung des Inflammasoms und mit spontanen Entzündungsschüben (Autoinflammation) einhergehen. Diese betrifft einerseits eine Reihe von seltenen, monogenen, durch Mutationen in Komponenten des Inflammasoms hervorgerufenen Erkrankungen (z. B. Muckle Wells Syndrom), bei denen es zur vermehrten Produktion von IL-1β kommt, andererseits aber auch bei etwas häufigeren Erkrankungen wie gewissen Formen der rheumatoiden Arthritis des Kindes und der Still´schen Erkrankung [9, 10]. Ein besonderer Aspekt bei IL-1β ist auch, dass die Kristalle im Körper wie Harnsäure-, Cholesterin-, Hydroxyapatit- und Kalziumpyrophosphat allesamt das Inflammasom aktivieren, große Mengen an IL-1β produzieren und zu einer raschen Aktivierung von neutrophilen Granulozyten und Entzündung führen. IL-1β-Hemmung spielt daher auch bei der Behandlung von Kristall-assoziierten Erkrankungen und in der Zukunft vermutlich auch bei der Behandlung der vaskulären Inflammation (Kristallbildung im Gefäß) eine wesentliche Rolle.

IL-23 und IL-17 und die Entzündung der Oberflächen

Sowohl IL-23 als auch IL-17 (und  dabei vor allem dessen Subformen IL-17A und IL-17F) sind bei Psoriasis von zen­traler Bedeutung und stellen beide sogenannte Signature Cytokine Hubs bei dieser Erkrankung dar. Die Wirksamkeit sowohl der IL-23- als auch der IL-17-Hemmung bei der Psoriasis geht weit über die Wirksamkeit der TNFα-Hemmung hinaus und zeigt darüber hinaus auch Wirksamkeit bei der Psoriasis­arthritis [11, 12]. Interessanterweise scheint die jeweilige Bedeutung von IL-23 und IL-17 Gewebe-abhängig zu sein, denn während sowohl Haut- als auch Gelenkerkrankung von beiden Zytokinen abhängig sind, ist nur IL-23, nicht aber IL-17 bedeutsam bei der Behandlung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (Morbus Crohn und Kolitis Ulzerosa), während umgekehrt nur IL-17, nicht aber IL-23 beim Morbus Bechterew Wirkung zeigt [13–15]. IL-23 scheint hierbei vor allem die Entzündung von epithelialen Oberflächen (Haut und Darm) zu orchestrieren, während IL-17 eine zentrale physiologische Rolle in der Stress-assoziierten Gewebeantwort (Plaque­bildung in der Haut bei Psoriasis, Ankylose in der Wirbelsäule bei Morbus Bechterew) und damit auch beim Aufrechterhalten der Barrierefunktion zukommt. Damit erklärt sich beispielsweise auch die mitunter beobachtete Exazerbation einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung unter IL-17-Hemmung, da bei dieser die Barrierefunktion per se gestört ist. IL-17 ist auch ein zentrales Zytokin bei der Mobilisierung von neutrophilen Granulozyten aus dem Knochenmark und spielt daher eine große Rolle bei der Behandlung neutrophiler Dermatosen außerhalb der Psoriasis wie der Hidradenitis suppurativa.

IL-4/IL-13  und IL-5 – Einblick in die „allergischen“ IMIDs

Typ-2-Immunantworten, die ausgesprochen Glukokortikoid-responsiv sind, bedürfen der Aktivierung von TH2-Zellen und ILC2, was zur Produktion von IL-4 und IL-13 führt. Beide Zytokine spielen in der Rekrutierung von Immunzellen, darunter eosinophiler Granulozyten, in das betroffene Gewebe eine wesentliche Rolle sowie bei der Aktivierung von Becherzellen an mukosalen Oberflächen und der vermehrten Schleimbildung. Gleichzeitig ist IL-5 ein wesentlicher Faktor für die Aktivierung von Eosinophilen und deren Überleben. Sowohl die isolierte Hemmung von IL-13 als auch die kombinierte Hemmung von IL-4 und IL-13 spielen bei der Behandlung der atopischen Dermatitis eine zentrale Rolle und können die Anwendung topischer und systemischer Glukokortikoide deutlich reduzieren [16]. Darüber hinaus ist die Hemmung von IL-5 eine etablierte Therapie des refraktären Asthma bronchiale, wobei insbesondere eosinophiles Asthma gut auf IL-5-Hemmung anspricht und die Notwendigkeit einer systemischen und inhalativen Glukokortikoidtherapie reduziert [17]. Auch komplexere Erkrankungen, die durch eosinophile Granulozyten getriggert werden wie die Churg Strauss Vaskulitis oder die eosinophile Fasziitis oder eosinophile Ösophagitis wurden durch IL-5-Hemmung therapeutisch zugänglich, ohne dass hohe Dosen an Glukokortikoiden benötigt werden.
 

Typ-I-Interferon und die pathologische Gefahrenantwort auf Nukleinsäuren

Eine genetisch bedingte Störung der zellulären Wahrnehmung von Nukleinsäuren (monogene Interferonopathien) oder eine vermehrte Verfügbarkeit von Nukleinsäuren für das Immunsystem (Systemischer Lupus erythematodes) kann eine überschießende Bildung von Typ-I-Interferon auslösen [18]. Dieser Prozess führt zu IMIDs, die sich sowohl durch eine vermehrte und anhaltende Entzündungsreaktion auszeichnen, aber auch durch das Vorliegen einer zum Teil breiten Autoimmunität gegen Nukleinsäuren und damit assoziierte Proteine. Diese konstitutive Aktivierung von Typ-I-Interferon kann durch Antikörper reguliert werden, die Typ-I-Interferon selbst oder dessen Rezeptor IFNAR neutralisieren. Darüber hinaus bieten Hemmer der Januskinasen (JAKs) weitere Möglichkeiten, die Wirkung von Typ-I-Interferon zu blockieren, da JAKs für dessen Signalübertragung in Zellen benötigt werden. Hemmung von Typ-I-Interferon zeigt sowohl bei monogenen Interferonopathien als auch beim Systemischen Lupus erythematosus Wirkung [19].

Zukünftige Entwicklungen

Obwohl sich die Behandlungsmöglichkeiten von IMIDs in den letzten Jahren nicht nur hinsichtlich ihrer Effizienz, sondern auch ihrer Verträglichkeit deutlich verbessert haben, gibt es immer noch schwere und therapierefraktäre Verläufe, die eine medizinische Herausforderung darstellen. Darüber hinaus gelingt es nur bei einer Minderheit der Patienten mit IMIDs die Medikamente abzusetzen, ohne dass die Erkrankung wieder auftritt. Diese Beobachtung unterstreicht, dass eine suffiziente Hemmung der Immunaktivierung und Entzündung zwar oft möglich ist, aber ein richtiger "Immun-Reset" nicht gelingt. Wie ein solcher erreicht werden kann, bleibt derzeit noch offen, aber die frühe Intervention in das Immungeschehen sowie tiefgreifende Intervention in das adaptive Immunsystem scheinen hier die attraktivsten Möglichkeiten zu sein. In diesem Zusammenhang gibt es bereits derzeit einige Initiativen, die in die Autoimmunität früh, bereits vor Erkrankungsausbruch, eingreifen, wie die Hemmung der T-Zell/B-Zell-
Interaktion durch Hemmung der Kostimulation bei rheumatoider Arthritis oder die sequentielle Kombinierte B-Zell/T-Zellhemmung bei Frühformen des Diabetes mellitus Typ I. Denkbar ist auch, dass eine frühzeitige Hemmung der Infiltration von Immunzellen in die betroffenen Gewebe hier eine neue Möglichkeit bietet, das Gewebe-“Priming” im Rahmen von Entzündungsprozessen zu verhindern. Entsprechende Instrumente wie das Integrin- oder Sphingosin-1-Phosphat(S1P)-Rezeptor-Targeting zur Hemmung der Migration von T-Zellen  stehen im Bereich der Behandlung der etablierten Erkrankung bereits zur Verfügung. Im Bereich der tiefgreifenden Interventionen bei IMIDs sind insbesondere Ansätze interessant, die das immunologische Gedächtnis und damit die langlebigen Plasmazellen mittels spezifischer Antikörper angreifen [20], sowie jene, die eine tiefe und nachhaltige Depletion von B-Zellen in den Geweben bedingen, wie sie durch CAR-T-Zellen gegen CD19 erreicht wird [21]. Ob und wie weit diese Ansätze die zukünftige Therapie von IMIDs revolutionieren werden, bleibt offen. Spannend bleibt die Reise in der Immuntherapie von IMIDs auf jeden Fall.

Zusammenfassung

In wenigen Gebieten der Medizin haben sich Therapien so stark verändert wie im Bereich der IMIDs. Die Hemmung von Zytokinen hat nicht nur die Situation von Menschen, die von diesen Erkrankungen betroffen sind, entscheidend verbessert, sondern auch in der immunologischen Forschung neue Einblicke in die Funktion dieser Stoffe und in die Immunpathologie dieser Erkrankungen ermöglicht. Damit spielen klinische  Erkenntnisse aus Therapiestudien in die Grundlagen der Immunologie hinein und haben manche zuvor verfolgten mechanistischen Konzepte verifiziert (Rolle von TNFα in der Makrophagenfunktion), aber auch falsifiziert (Rolle von IL-17 bei der Darmentzündung). Tiefere Einblicke in IMIDs, die zum Teil über verbesserte Methoden der Gewebe- und Zellanalysen (wie Single Cell RNA Sequencing) möglich sind, lassen des Weiteren erhoffen, neue Netzwerke zu identifizieren, die für den Beginn, die Erhaltung und Chronifizierung sowie für die Auflösung des Immunprozesses bei IMIDs eine Rolle spielen.